广西省玉林市第一人民医院血液内科 537000
摘要：本文对于血小板生成素受体激动剂（TRA）在治疗特发性血小板减少性紫癜（ITP）上的研究现状以及进展进行了讨论，现做如下报告。
关键词：血小板生成素受体激动剂；特发性血小板减少性紫癜；研究进展
血小板减少性紫癜（ITP）是临床上常见的血液病，这种疾病主要是由于机体血小板生产功能出现障碍以及血小板生存时间变短而导致患者皮肤或者内脏大量出血，对患者的生命健康造成严重威胁[1]。研究指出ITP的诊断标准当机体血小板低于20~30×109/L或者是低于50×109/L合并具有出血现象。随着科研工作者对ITP研究的不断深入，临床上对于ITP的诊断治疗也有了新的认识和选择。目前临床上对于ITP的治疗主要采用药物治疗和手术治疗，药物治疗的首选药物多为糖皮质激素和丙种球蛋白，治疗效果也比较显著[2]；手术治疗则可以进行脾切除手术。但是这些方法都是通过免疫抑制来达到降低血小板的清除率，对机体可能会造成一定的损伤.当患者出现耐受或治疗效果不佳时，临床上可以通过促进血小板增多而进行治疗。直接进行血小板的输注来补充患者机体血小板的数量花费较高而且也容易产生副作用，因此寻找其它有效促进机体血小板生成的药物有着十分重要的意义[3]。经过科研工作者的不断努力，血小板生成素受体激动剂（TRA）以及促血小板生成素（TPO）的出现带给临床治疗ITP新的曙光。本文对TRA应用治疗ITP的研究现状和进展做进一步概述。
1.促血小板生成素（TPO）的结构和作用
TPO是一种能够对血小板生成有调节作用的因子，这种因子的主要结构包括2个结构区域：一个是与受体结合的区域；一个是羰基区域，这个区域经过高度糖基化，能够对蛋白的稳定性有保持作用。机体内主要是由肝脏和肾脏产生TPO，然后TPO进入血液循环后，就会与受体c-mpl进行结合，这种受体主要是位于巨核细胞和其祖细胞表面。TPO与c-mpl结合后主要是通过刺激相关信号通路—（JAK2/STAT5），促进JAK2和STAT5的磷酸化，进而刺激MAPK家族相关蛋白的活化[4]，从而能够刺激巨核系祖细胞的增殖和分化，促进其成熟继而刺激血小板的生成增多并分泌进血液循环中。
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2.TPO受体激动剂的临床应用和发展
2.1 第一代TPO受体激动剂
随着科技的不断发展，科研工作者不断努力，TPO在90年代已经被成功纯化并克隆，然后不断有相关的TPO受体激动剂被研发成功后并进入临床研究，这些受体激动剂包括rhTPO）、TPO/IL3融合蛋白以及PEG-rhMG-DF等，这些激动剂由于研发成功的时间较早，又被称为第一代受体激动剂。rhTPO（人重组全长血小板生成素）是科研工作者从仓鼠的卵巢细胞中提取分离纯化的，和人的TPO有着很高的内源性。而PEG-rhMG-DF则是从大肠细菌中提取纯化的，又经过聚乙二醇修饰后得到的。但是由于rhTPO、TPO/IL3和PEG-rhMG-DF在美国进入临床研究中发现毒副作用较大，因此均被停止了继续的临床研究。但是在中国rhTPO成功上市，可以用来治疗病程超过6个月的慢性ITP。
2.2第二代TPO受体激动剂
由于第一代TPO受体激动剂在临床研究时均表现出来不同程度的免疫原性，而被停止在临床研究阶段。因此为了克服这个缺点，科研工作者不断钻研努力研发出了较多没有免疫原性的受体激动剂。主要有TPO肽类的模拟物和非模拟物以及激动剂抗体。其中罗米司亭和艾曲波帕属于TPO的肽类模拟物和非模拟物，均在2008年在美国成功上市，用于治疗难治性特发性的ITP。
罗米司亭结构主要是由Fe区域和一个4肽的区域构成。能够与TPO受体结合，从而能够增加血小板的数目，而且呈现出一定的剂量依赖性，当使用到第15天时，可以达到峰值。这种药物的不良反应一般为乏力、腹泻以及血栓栓塞等。有研究报告指出，在对将近300例ITP患者进行5年的临床研究，每周注射罗米司亭剂量约为5~8μg/kg，结果表明超过90%的患者血小板保持在高于50×109/L的水平[5]，而且不良反应发生也较少，说明罗米司亭治疗ITP能够取得较好的治疗效果而且安全性也比较好。
艾曲波帕是一种肽类非模拟物，它主要是作用于受体c-mpl，然后使得酪氨酸激酶被激活，进而激活JAK2/STAT5相关的信号通路，促进巨核细胞的增殖作用，达到促进血小板生成增多的目的。一般当服用糖皮质激素或者进行脾切除手术治疗效果不理想的患者，则可以采用艾曲波帕进行治疗。
除了上述两种代表性的TPO受体激动剂，还有一些仍在临床研究阶段的激动剂，如AKR-501、NIP-004等。这些药物均属于肽类非模拟物，同样能与巨核细胞表明的受体c-mpl结合，而达到增多血小板数目的效果。AKR-501已经进入到临床I期的研究，结果发现志愿者服用后基本没有不良反应发生，而且耐受性也较好。
3.展望
TPO受体激动剂在治疗难治性ITP的过程中，使用短于6个月的短期治疗效果较好，而且不良反应发生较少。但是长期使用的安全性还有待进一步的研究观察。比较常见的不良反应如乏力、头痛、血栓栓塞以及肝功能损害等。因此对于这一类药物的最佳剂量和使用时间仍需科研工作者的努力探究。目前仍有多个TPO受体激动剂处于临床前或者临床研究时期，相信随着研究的不断深入，会有更多更有效的药物出现在ITP的临床治疗上，带来新的曙光。
参考文献：
[1]陈艳，陈三军，李振江等.血小板生成素受体激动剂治疗免疫性血小板减少症[J].广东医学，2015，（8）：1296-1298.
[2]李洋.血小板生成素受体激动剂的临床应用及研究进展[J].国际输血及血液学杂志，2014，37（6）：584-588.
[3]马静瑶，吴润晖.应用促血小板生成剂治疗儿童免疫性血小板减少症的研究进展[J].中国实验血液学杂志，2012，20（6）：1513-1517.
[4]魏昱.重组人血小板生成素治疗原发免疫性血小板减小症的临床研究[D].山东大学，2011.
[5]谢军，刘彦慧.特发性血小板减少性紫癜患者巨核细胞和血小板参数的探讨[J].中国实验血液学杂志，2015，23（5）：1397-1399.
论文作者:夏媚,梁枫萍,卢广生
论文发表刊物:《健康世界》2016年第11期
论文发表时间:2016/7/16
标签：血小板论文; 激动剂论文; 受体论文; 临床研究论文; 紫癜论文; 患者论文; 机体论文; 《健康世界》2016年第11期论文;