葛思慧 孙支唐（通讯作者） 左文超 卢秀芳 康浩 贾佳 王帅帅
山西医科大学第二医院 神经内科 030001
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是感染结核杆菌（MTB）后，由血液或者是淋巴系统散布于颅内，从而导致脑膜及脊膜的慢性非化脓性炎症性疾病。一些肺外结核会引起神经系统的病变，且以结核性脑膜炎最多见，同时也最严重[1]。TBM在潜伏期内并不表现出明显的临床症状，一般的检查难以被发现，后期进展非常迅速，可以引起严重后遗症甚至导致死亡。因此结核性脑膜炎的治疗原则是早期诊断及治疗，避免出现不可逆性的损害[2]。同时也因为TBM早期的症状和体征不具有典型性，从而导致漏诊及误诊率保持的非常高[3]。本次主要从临床表现、实验室的常规检查、脑脊液（CSF）的特点及诊断方法、影像学检查的手段等方面对结核性脑膜炎早期诊断及治疗作一综述。
1 临床表现
1.1结核中毒的表现 低热、盗汗、食欲下降、全身乏力以及精神状态欠佳。
1.2颅内压增高的表现 头痛、发热、恶心呕吐以及视乳头水肿。MTB进入脑膜或者脑实质以后，人体的免疫系统就会发生应激性反应，从而导致淋巴细胞的增多，进而导致体温上升，与此同时体温调节中枢的失调也可以导致体温增高。体温升高后会引起神经系统的兴奋，引起大量儿茶酚胺的分泌，导致血管扩张，触动脑血管的痛觉神经末梢，引发头痛[3]。
1.3脑膜刺激征 颈项强直、克尼格式征、布鲁津斯基征[4]。
1.4脑实质的损害 瞻妄、神志淡漠或意识模糊，可出现抽搐，癫痫发作或癫痫持续状态，可出现肢体瘫痪，为卒中样表现，同时也可为类似肿瘤的慢性瘫痪。肉芽肿可聚集形成结核瘤或导致局灶性神经系统体征和闭塞性脉管炎可引起梗死和中风综合征[5]。
1.5颅神经损害 一般与颅底炎性渗出有关，以动眼、外展神经以及面神经、视神经常常受累，一般表现为眼球运动不灵活、视力下降、面神经麻痹。
2 实验室检查
血细胞分析大多数无异常，一部分患者血沉可升高。TBM能引起代谢并发症，表现为低钠血症，影响到50%的患者，大部分由于抗利尿激素（ADH）异常分泌综合征或脑耗盐综合征，引起内环境紊乱，可能导致脑水肿加重[5]。结核菌素试验可受到许多因素的影响，这些因素可使该试验产生阴性结果，临床参考意义小。
3 脑脊液检查
3.1脑脊液的特点及鉴别
脑脊液通常为澄清、淡黄色或黄色，一般改变不典型。静置以后的CSF可在其表面上形成蜘蛛网样的膜，此为结核性脑膜炎最为典型的特点。结核性脑膜炎在急性期主要以中性粒细胞为主，亚急性期则以淋巴细胞为主。脑脊液蛋白质升高，葡萄糖较低（一般小于45mg/dl）[5]腺苷脱氨酶（ADA）与细胞免疫过程相关，其上升是T淋巴细胞分化、增值的病理改变，随着有效的抗结核治疗，ADA的水平也会逐渐下降[6]。乳酸脱氢酶（LDH）同工酶可区分各种类型的脑膜炎，例如：患者化脓性脑膜炎时可导致LDH3升高，结核性脑膜炎则可导致LDH4的活性升高，病毒性脑膜炎则可引起LDH2以及LDH1同时升高。结核性脑膜炎时脑脊液中溶菌酶（LZM）显著上升，病情恶化时LZM上升的更为明显，病情好转后此酶渐渐下降，病情治愈后其含量为零。TBM时脑脊液中的IgG升高明显，高于病脑以及化脑；结核性脑膜炎的脑脊液以IgG、IgA升高为主要表现，同时IgM也会升高。病脑中CSF只有IgG轻度增高，IgA、IgM不增高，所以脑脊液中的IgM对结核性脑膜炎的诊断有帮助[4]。
3.2细菌学方法 脑脊液涂片抗酸染色镜检、细菌培养找到结核杆菌是诊断TBM最经典的方法。目前诊断结核性脑膜炎最常用的简便方法是脑脊液涂片找抗酸杆菌，而传统的抗酸染色阳性率在10%左右，阳性率极低，不能满足临床的需要[6]。邹丽娟等[7]研究的改良抗酸染色法，改变了传统的试管离心法的离心条件，将检出率到88.57%，如果在病程中多次行腰椎穿刺术，可提升至94.29%，并能检出胞内抗酸杆菌，但是此法检出的只可为抗酸杆菌，不能确定为结核分枝杆菌，也不能判断该菌是致病还是潜伏感染。细菌培养法灵敏度较高、价格低廉，但检出阳性结果需很长的时间，通常需3至4周，报告阴性结果需要的时间更加长，通常需8周左右，不利于结核性脑膜炎的快速诊断[8]。
3.3结核性脑膜炎/利福平耐药基因检测（Xpert MTB/RIF）是由美国Cepheid公司研发的一种新型TBM感染及利福平耐药性分析的分子诊断平台，在临床上得到了广泛的关注。该方法不仅结果准确可靠，并且得出结果的时间特别短，仅仅需要2h。研究显示，在结核高发的国家及地区，绝大部分对利福平耐药的同时也对异烟肼耐药，所以，此方法对利福平耐药检测的同时可为耐多药结核的筛选提供一种快速及简便的方法[8]。Xpert MTB/RIF法可以用来检测结核分枝杆菌特定的基因型，此法具有速度快、耗时少、特异性高的优点，虽然敏感性稍差些[9]。
4 影像学检查
4.1头颅CT检查 TBM从影像学上可分为渗出、病灶以及大动脉炎3种基本的类型[10]。如果有脑梗死或脑积水，有利于TBM的早期诊断。TBM早期时主要为脑池的渗出物，中期时主要为结核瘤，慢性迁延期时主要为脑积水，晚期则主要表现为多样病损。随着病程进展，CT的异常影像则愈高[11]。环形渗出的主要特点为基底池、大脑凸面的脑膜以及侧裂池等的渗出，病变中心的干酪样坏死以及其周围纤维包膜的形成可能是其形成的机制[12]。结核瘤的改变平扫则以等密度、高密度和混杂密度结节，部分伴有钙化改变[12]，CT增强扫描时大部分呈现为环状或结节状强化。
4.2头颅核磁检查 脑膜主要是颅底的各脑池以及脑叶凸面的脑膜，平扫是不容易发现其脑膜的病变，脑膜强化时则可表现为线状、条形以及结节状的强化[9]。异常强化的脑膜可见于常规的T1加权成像增强后，最明显的是脑底部脑池，蛛网膜-软脑膜强化为强化方式［10］。李红等［10］对30例结核性脑膜炎患者进行减影 MRI，结果显示患者在脑池、脑沟、脑裂内呈异常信号影，以颅底部脑池最为明显。核磁的增强扫描以及Flair成像对结核性脑膜炎的诊断是很有意义的，它们可以显示出病变的范围、部位及程度等，因此对怀疑有结核性脑膜炎的患者，应该积极进行头颅核磁 Flair成像及增强扫描，以提高结核性脑膜炎的诊断率[11]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在确诊结核性脑膜炎上头颅核磁能很好的显示出颅内渗出性病变，结核性脑脓肿以及粟粒结节，扩大脑室、脑水肿以及脑梗死，在早期就能发现脑干以及周围组织的病灶[12]。
从结核性脑膜炎在头颅CT和头颅MRI的显示情况看，头颅MRI在病变的部位和显示上要优于头颅CT。这是因为头颅核磁在表现病灶的形态、大小以及水肿范围等组织时分辨率高，同时能很好的区分结核瘤的不同组织成分[12]。
5 TBM的诊断
国外研究者提到的诊断标准中以Thwaites标准最被临床界所关
注，将TBM的诊断区别为确定的、可能性大的和可疑的三种类型，确定的标准为CSF中发现结核分枝杆菌，划分可能性大的和可疑的主要根据临床的症状、体征、脑脊液的特点（细胞计数、糖、蛋白）以及影像学的检查[5]。国内协和医院李毅等[5]以Thwaites标准为参考，进一步提出诊断的精简方案，为以下七个条件中满足四个以及四个以上，则可诊断为可疑结核性脑膜炎：（1）有结核病史；（2）脑脊液以淋巴细胞为主；（3）病史超过5d；（4）脑脊液中糖与血糖水平比值低于0.5；（5）意识改变；（6）CT或MRI异常；（7）眼底异常（视乳头水肿）。并且建议临床过程中出现上面7个指标中≥4个则应高度考虑结核性脑膜炎，并且尽早的使用抗结核药物治疗。
Ahuja等［8］提出的相关标准：（1）具有头痛、发热、呕吐等临床表现，持续时间＞5d，脑膜刺激征阳性或伴有局灶性神经损害，伴或不伴有结核杆菌感染的全身表现；（2）脑脊液常规检验结果示细胞数明显增加（10-500个/ul），淋巴细胞比例在50%以上，蛋白＞1g/l，葡萄糖＜血糖的50%（＜2.2mmol/l），阿利新兰染色没有见隐球菌，细菌培养为阴性；（3）头颅CT或MRI结果示存在脑基底池渗出、梗死灶、脑积水或结核瘤等；（4）有颅外结核的临床症状存在，如肺结核；（5）排除其他神经系统疾病。满足以上（1）（5）和（2）（3）（4）中任意两项即可诊断。
6 TBM的治疗
结核性脑膜炎的综合治疗方案是以抗结核为主，主要为早期、全程、联合以及规律的原则，主要选用有杀菌效果和容易穿透血脑屏障的药物来治疗。根据病变情况，通常会配合激素治疗，TBM治疗时类固醇的剂量和持续的时间还没有明确的依据，研究表明在治疗的第2至3周使用的话可明显降低死亡率风险，其与糖皮质激素的作用机制相关：减少了毛细血管的通透性，避免了炎症的聚集，有效缓解了局部的症状；对身体内的毒物代谢产生了抑制作用，使线粒体细胞得到了保护；降低了白细胞的数量，抑制了抗原抗体的结合，减少了T细胞的杀伤效果；妨碍椎管梗阻、粘连，避免了形成脑积水，减轻脑水肿，同时降低了颅内压［13］。必要时可以鞘内注射药物，不过脑脊液压力较高者慎用此办法。可选用渗透性利尿剂颅高压患者的颅压。
因为不同的医疗团队、专家们提出了不同的推荐方案，目前还没有统一的有关结核性脑膜炎的治疗方案。2010年6月英国的感染学会发表的结核性脑膜炎治疗指南中把异烟肼、利福平和吡嗪酰胺列为核心的抗结核药物，其余可选乙胺丁醇片、链霉素注射液、喹诺酮类中的其中一个，但目前临床一般优先选择乙胺丁醇。成年人的抗痨方案：异烟肼0.3g，1次/日（连续口服12月）；利福平0.45g（体重＜50kg）或者是0.6g（体重≥50kg），1次/日（连续口服12月）；吡嗪酰胺片1.5g（体重＜50kg）或2.0g（体重≥50kg），1次/日（连续口服2月）；乙胺丁醇片0.75g，1次/日（连续口服2月）［13］。
为了提高结核性脑膜炎的治疗效果，可于急性期使用肾上腺激素，如若病情逐渐稳定后，则可以渐渐较少药物的剂量或者停止使用药物［13］。
降低颅内压时，可首先选甘露醇、呋塞米、高渗葡萄糖等，检查有肾功能可能受损时，必须改用甘油果糖［13］。
总之，TBM的早期诊断是一个复杂的临床问题，要根据临床表现、实验室及脑脊液的检查、影像学的检查以及新的检查手段，尽早得出诊断，及早治疗。
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论文作者:葛思慧,孙支唐（通讯作者）,左文超,卢秀芳,康浩,
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第9期
论文发表时间:2018/6/12
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