【摘要】肿瘤的发生和转移是一个极其复杂的过程，其不但包括肿瘤细胞本身的特征变化，还包括宿主环境的变化。肿瘤微环境是一个动态网络，是影响肿瘤发生和转移的关键因素。进一步研究肿瘤微环境对肿瘤发生和转移机制的影响，早期识别肿瘤微环境中相关因子的变化可为肿瘤的早期诊断及治疗提供新思路，这也是现代肿瘤研究工作的重点之一。
【关键词】肿瘤微环境；肿瘤转移；PH；ROS。
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0325-01
中图分类号：R
1889年，Paget提出肿瘤的“种子与土壤”假说：肿瘤细胞作为“种子”，其发生和转移依赖于周围的微环境“土壤”。这个假说的提出为肿瘤微环境的研究发展奠定了基础。
肿瘤微环境是一个非常复杂的综合系统，它是由肿瘤细胞、基质细胞（包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞，以及一些血管内皮细胞等）和细胞外基质等共同构成的局部稳态环境。这些细胞可以被肿瘤细胞诱导，使肿瘤微环境中产生大量生长因子、细胞趋化因子、蛋白水解酶和免疫炎症反应，有利于肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移，这也是肿瘤不断恶化的重要原因[1]。
肿瘤微环境具有缺氧、低PH和高压等特点，这些因素影响着肿瘤细胞的代谢方式。
缺氧是肿瘤微环境的特征之一。由于肿瘤细胞生长迅速、繁殖快等特征，其对氧气及葡萄糖等能量物质的消耗远比正常细胞高得多，因此肿瘤组织内部的肿瘤细胞常处于绝对缺氧的状态。研究表明：急性、高浓度的ROS（re-active oxygen species，活性氧）损伤DNA、蛋白质及脂质，引起细胞凋亡、坏死；中等浓度的ROS引起细胞周期暂时性或永久性阻滞，并有可能诱导细胞分化；慢性、低浓度的ROS能够促进细胞有丝分裂与细胞增殖，增加基因组不稳定性，导致肿瘤的进一步发展[2]。
低PH是肿瘤微环境的另一大特征。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究发现：肿瘤细胞主要通过糖酵解供能，乳酸是糖酵解的主要产物，在肿瘤细胞中，当L-乳酸的含量超过5mmol/L，PH小于7.35时就会导致乳酸中毒，从而改变肿瘤的生长代谢方式[3]。在各类致癌物和生长因子的持续刺激下，肿瘤细胞需要维持自身PH的动态平衡。细胞内的酸性环境会对肿瘤细胞产生毒性，因此肿瘤细胞向外排出H+，产生细胞外的酸性环境和细胞内的碱性环境，这个过程主要是通过肿瘤细胞膜系统上存在的多种离子交换体进行的，其中最典型的就是V-ATPases。细胞外的酸性环境能够诱导细胞外基质降解，促进肿瘤的侵袭和转移。
基于肿瘤微环境的特点，通过建立合适的分析系统可以实现PH和ROS的特异性检测，对实现肿瘤的早期诊断具有重要意义。
在肿瘤微环境的影响下，通过诱导血管生成，免疫抑制以及影响肿瘤干细胞增殖等途径促进肿瘤的发展和转移。
1.诱导血管生成
肿瘤细胞在没有血管提供氧气和营养支持的情况下生长十分缓慢。通过促血管生成因子和血管生成抑制因子的共同调节可以引起肿瘤组织中新生血管的形成，并且肿瘤微环境中细胞外基质和间质细胞均可增加促血管生成因子的生成并减少血管生成抑制因子的释放，为调控肿瘤新生血管的形成创造有利条件。
2.免疫抑制
促进肿瘤生长与转移的重要条件之一是肿瘤微环境中的免疫抑制。越来越多的研究表明，机体的免疫系统在肿瘤发展的过程中并不能够清除肿瘤、保护机体，相反，肿瘤浸润的免疫细胞能够促进肿瘤生长、侵袭与转移。肿瘤微环境中细胞免疫反应的失衡是导致这一现象的重要因素。
3.影响肿瘤干细胞增殖
研究表明，肿瘤微环境引起的缺氧是产生肿瘤干细胞的关键[4]。肿瘤组织坏死的细胞和紊乱的血管状态组成了肿瘤局部低氧的微环境，其不仅能够抑制肿瘤细胞的分化，还可以增加肿瘤细胞对放、化疗的抵抗。通过低氧诱导因子诱导新生血管形成和肿瘤干细胞新表型的生成，在肿瘤微环境中各种细胞因子的共同刺激作用下，肿瘤干细胞数目增多，从而加强了肿瘤细胞更新换代和向其他组织器官转移的能力，成为肿瘤复发的根本原因[4]。
近年来，肿瘤干细胞是肿瘤研究的一个新热点，很多研究人员认为彻底铲除肿瘤的最佳途径就是杀死肿瘤干细胞。在体外模拟微环境的实验中，肿瘤细胞可以生成较多的肿瘤干细胞，当我们把这些体外产生的肿瘤干细胞植入生物体后虽然可以实现肿瘤微环境的重组，但在形成肿瘤微环境之前其生长受到正常微环境的限制，当移植的干细胞低于一定数目时可因细胞免疫反应而导致微环境重组失败。所以，靶向肿瘤微环境可以有效的阻止肿瘤干细胞的形成，防止肿瘤复发。
肿瘤细胞的生存和发展离不开肿瘤微环境的相互作用，因其特殊的理化性质和生理特性，从而成为肿瘤治疗研究的关键靶点。肿瘤微环境一方面能够促进肿瘤的发生和转移，另一方面还会影响原发瘤的治疗疗效。靶向肿瘤微环境治疗的最终目标是寻找一种有效的途径阻断肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互作用，从而阻止肿瘤的发展，但由于肿瘤微环境复杂多变，仍有很多机制尚不明确。为此，我们还需继续深入研究肿瘤微环境对肿瘤发生、发展和转移的调控机制，并努力实现肿瘤的早期诊断。总之，肿瘤微环境研究中每一个难题的攻克都将是肿瘤治疗的一大突破点。
参考文献：
[1]杜刚军.治疗癌症的新途径:靶向肿瘤微环境[J].国际药学研究杂志，2011,38(5):336-340;
[2]孙国贵.活性氧与肿瘤[J].癌变.畸变.突变，2011,23(1):78-80;
[3]霍宏宇.肿瘤微环境及其能量代谢的重编程[J].生命科学，2017,29(1):71;
[4]Lin Q,Yun Z.Impact of the hypoxic tumor microenvironmenton the regulation of cancer stem cellcharacteristics [J]. Cancer Biol Ther,2010,9(12):949-956.
论文作者:王鹏
论文发表刊物:《医师在线》2018年第15期
论文发表时间:2018/11/14
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 环境论文; 干细胞论文; 血管论文; 诱导论文; 因子论文; 《医师在线》2018年第15期论文;