南宁市第二人民医院内分泌科
长期以来，2型糖尿病的治疗以小分子口服药物为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体质量增加、β-细胞功能损伤等不良反应[1]，最终仍需采用胰岛素或与胰岛素联合治疗。随着糖尿病发病机制研究的深入，新靶点不断涌现，如胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2、单磷酸腺苷激活蛋白激酶、脂肪酸结合蛋白、糖原合成酶激酶-3和葡萄糖激酶等，其中口服给药的小分子DPP-4抑制剂的研究最为活跃。由于其副作用小，对2型糖尿病诸多病理生理学方面的改善作用，特别是对胰岛β细胞的特殊作用，备受人们关注，成为当今糖尿病药物研究的焦点[2]。本文就DPP-4抑制剂与二甲双胍联合治疗2型糖尿病的研究现状作如下综述。
一、DPP-4的特点
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定[3]，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，存在于T细胞表面，通过和其它膜分子相互作用来促进T细胞活化和增殖。其天然底物是GLP-1和葡萄糖促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropicploypeptide，GIP）。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体质量的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。DPP-4抑制剂可全面改善胰岛功能异常，降低餐后血糖优于降低空腹血糖；而二甲双胍则可改善胰岛素抵抗，降低空腹血糖强于降低餐后血糖。因此，DPP-4抑制剂与二甲双胍的联合治疗可针对2型糖尿病不同的病理生理学缺陷，发挥机制互补的治疗作用，并且没有低血糖和体重增加的担忧。
二、二甲双胍对GLP-1及其生物学效应的直接影响
1、二甲双胍刺激GLP-1分泌：临床研究显示，二甲双胍单药治疗可使肥胖2型糖尿病患者混合餐负荷后血浆活性GLP-1水平升高[4]，二甲双胍治疗在不伴2型糖尿病的肥胖患者中也具有上述效应[5]。此外，在已经使用DPP-4抑制剂的情况下，加用二甲双胍治疗仍可进一步升高2型糖尿病患者血浆活性GLP-1水平，并且活性GLP-1水平与总GLP-1水平呈正比[6]。提示活性GLP-l水平升高是通过增加总GLP-1的分泌而实现的[7]。
2、二甲双胍抑制DPP-4活性：已有研究显示，二甲双胍可降低2型糖尿病患者血浆DPP-4的活性[8]，抑制非糖尿病肥胖患者的GLP-1在含DPP-4血浆中的降解，从而升高GLP-1水平[9]。在正常小鼠和ob／ob糖尿病小鼠中，二甲双胍可抑制血浆DPP-4活性，增强外源性GLP-1的促胰岛素分泌和降糖作用[10]。然而，另有研究显示，二甲双胍在体外[11]和体内[12]均对血浆DPP4活性没有显著的抑制作用。在DPP4缺失的大鼠中，二甲双胍仍可剂量依赖性升高血循环中GLP-1的浓度[13]。因此，对DPP-4活性的抑制似乎并不能完全解释二甲双胍升高血浆GLP-1水平的作用。
3、二甲双胍上调GLP-1受体在胰岛B细胞中的表达：Maida等[12]在体内和体外研究中还发现，二甲双胍可上调离体小鼠胰岛和小鼠胰岛β细胞系INS-1细胞的GLP-1受体和GIP受体的表达，增强GLP-1和GIP对β细胞的促胰岛素分泌效应。并且二甲双胍对GLP-1受体和GIP受体的上调作用不依赖于其对单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）途径的激活，而是由过氧化物酶体增殖物激活受体仅（PPARα）所介导的。因此，二甲双胍除了升高血浆GLP-1水平之外．还可能发挥增强GLP-l敏感性的作用。
值得注意的是，二甲双胍虽然可降低血糖。但其单独应用时并未明显升高血浆胰岛素水平。此外，在GLP-1受体和GIP受体基因双敲除的小鼠中，二甲双胍的降糖效力并未被显著削弱。因此，二甲双胍升高血浆GLP-1水平和上调GLP-1受体表达似乎并不是其主要的降糖机制[12]。
三、DPP-4抑制剂改善胰岛素抵抗
胰岛素抵抗的表现之一是肝糖输出增加。GLP-1可抑制胰岛α细胞分泌胰升糖素，进而抑制肝糖输出[14]。DPP-4抑制剂通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物来抑制DPP-4的活性，增加 GLP-1的浓度，在促进胰岛β细胞以葡萄糖依赖的方式分泌胰岛素的同时，还能调节α细胞，在高血糖的情况下，可降低胰升血糖素水平，从而实现其对血糖的双向调节作用。DPP-4抑制剂是一种高选择性、可逆的底物样DPP-4抑制剂，DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用能进一步改善T2DM患者的血糖控制，且具有良好的安全性和耐受性。其机制考虑主要与二甲双胍可能增加GLP-1的合成，而DPP-4抑制剂抑制DPP-4，升高活性GLP-1水平有关，二者协同作用使活性GLP-1水平最大化，从而增加胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗。
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四、小结
由于其特殊的药理作用，DPP-4抑制剂与传统抗糖尿病药物二甲双胍联用治疗T2DM可在T2DM的关键缺陷上起作用：通过葡萄糖依赖方式增加胰岛素分泌、降低肝葡萄糖的再生和增加外周葡萄糖的摄取与利用，以改善对胰岛素的敏感性。因此，DPP4抑制剂与二甲双胍的联合治疗或许代表了2型糖尿病治疗学领域的发展方向。
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论文作者:苏庆建
论文发表刊物:《健康世界》2015年11期供稿
论文发表时间:2016/2/1
标签：抑制剂论文; 胰岛素论文; 受体论文; 血浆论文; 胰岛论文; 活性论文; 血糖论文; 《健康世界》2015年11期供稿论文;