赵红珊, 黄尚志, 邹颖, 叶珏, 柴精华[1]1999年在《非综合征型轴后多指(趾)畸形家系全基因组扫描分析──一个新基因座的定位》文中研究说明多指（趾）畸形是最常见的先天性四肢畸形，以轴后多指（趾）畸形发生率最高。它们既可以独立发生，又可以是综合征的一个体征。在不同的人群中，发生率有一定的差异，白种人中发生率约为１．３２‰，黑种人发生率最高，约为１３．６９‰，美国印地安人发生率约２．４‰，韩国
赵红珊[2]1999年在《非综合征型轴后多指（趾）畸形全基因组扫描分析》文中认为非综合征型轴后多指(趾)畸形家系全基因组扫描分析—一个新定位基因座 先天性四肢异常是人群中较为常见的遗传缺陷，其中多指(趾)是最常见的先天手(足)畸形。这类畸形既可以独立发生，又可以作为综合征的一部分出现。对多指(趾)畸形的研究可以帮助人们更好地揭示四肢发育的过程及机理，因此一直受到研究者们的广泛关注。 家系的诊断及样本采集 该家系由本研究室设于北京协和医院的遗传门诊诊断为非综合征型轴后多指(趾)畸形，遗传方式为常染色体显性遗传。采集该家系4代32个个体的血样，其中表型正常者16个(包括一个肯定携带者)，受累个体16个。 对有关已知染色体区域的排除性定位分析 首先依据国际上已发表的文献，对四个已知与多指(趾)畸形有关的区域进行了排除性分析。这四个区域为7p13、7q36、2q31和13q21-q32。研究结果排除了该家系致病基因与这些区域的连锁关系。此结果被全基因组扫描所证实。 全基因组扫描分析 在排除了所有的已知区域后，本研究进行了全基因组扫描。在全基因组扫描中，使用了416个微卫星位点，其中259个位点扩增成功。基本上满足了初级扫描平均密度20cM的要求，有些染色体区域密度还要更高。应用MLINK程序对全基因组扫描得到的数据进行连锁分析，在D19-4至D19-8约32cM的区域内连续五个位点的Lods值均大于1，初步确定致病基因定位于19号染色体。 精细定位分析 参照初级扫描的Lods值及单体型分析结果，在D19-5到D19-21的约11cM区域里，用10个微卫星位点进行连锁分析，进一步将家系的多指(趾)畸形致病基因在19号染色体上的区域缩小到D19-14至D19-19之间约9cM的范围内，即19号染色体的19p13.2-q12区域。
石立松[3]2007年在《单基因遗传病的致病基因定位及候选基因分析》文中研究说明牙龈纤维瘤(Gingival Fibromatosis，GINGF；MIM135300)是一种罕见的以牙龈组织弥漫、缓慢渐进性纤维增生为主要特征的良性病变。某些特定的药物以及遗传因素均会引起牙龈增生。这类牙龈增生既能单独发生，也会出现在很多综合征的表型内。临床多见的是非综合征遗传性牙龈纤维瘤(Hereditary Gingival Fibromatosis，HGF)，通常以常染色体显性遗传的方式传递，但也有散发以及少数常染色体隐性遗传的病例。最新的研究表明，遗传性牙龈纤维瘤的显性遗传还会受到基因组甲基化的影响。在本课题之前，已经被确认的遗传性牙龈纤维瘤的致病位点有两个，分别位于2p22-p21(GINGF，MIM135300)、5q13-q22(GINGF2，MIM605544)，其中只有GINGF的致病基因被克隆，为SOS1基因(son of sevenless one；MIM182535)。本课题对一个中国汉族五代遗传性牙龈纤维瘤家系进行初步连锁分析，将该家系致病基因座定位在2号染色体短臂。对候选基因SOS1的突变分析在所有外显子、外显子／内含子交界处以及侧翼调控序列均未发现致病突变。随后的局部基因组精细扫描以及单体型分析结果显示，将该致病基因座位于D2S2221(端粒方向)和D2S1788(着丝粒方向)两个STS标记之间约11.4cM的区域内。其中两点与三点连锁分析均在D2S390处获得了最大值，分别为3.45(θ=0)与5.0(4.38)。这表明，新发现的HGF基因座已经与GINGF基因座不重叠，SOS1基因被完全排除在了新基因座之外。该基因座已经被HUGO命名委员会命名为GINGF3。最近的研究显示，在11p15上还存在一个新的受母源印迹影响的HGF位点，该位点的致病基因尚未被克隆。手(足)畸形是新生儿中最常见的先天畸形之一。引起的肢端畸形的遗传因素通常可分为三类，包括单基因病、多基因病和染色体畸变，相对来说，单基因突变引起的手(足)畸形更为常见。轴后多指(趾)(postaxial polydactyly，PAP；MIM174200)是一种较常见的肢端异常畸形，在已经报道的非综合征型遗传性轴后多指(趾)病例中，7号、13号和19号染色体的基因突变都会引起轴后多指(趾)。另外，一些综合征中，典型的轴后多指(趾)也会作为典型症状出现。轴后多指(趾)存在两种表型，一种为A型，多余的指(趾)有骨结构并且发育良好；另一种是B型，多余的指(趾)没有完全发育甚至可以只是皮肤上的一个肉赘。1997年，Radhakrishna等人将PAPA表型定位在7p15-q11.23。随后，他们在GL13基因的第764号密码子上发现了一个突变，从而确定GL13基因为PAP的致病基因。同年，Akarsu等人将另一个PAPA2位点定位在13q21-32。2002年，本室赵红珊等人将PAPA3的位点定位在了19p13.2-13.1。2003年，Galjaard等人在7号染色体上发现了另外一个新的PAP致病位点，该位点被定位在7q22。在PAPA3位点的2.68 Mb范围内，一共有95个已知基因，其中功能已知基因64个，功能未知基因31个。本课题利用PCR—测序的方法，一共筛查了21个基因，其中16个基因完成了所有外显子和外显子—内含子接头部分的测序，剩余的5个基因均有少量外显子还未完成。所有已经完成测序的外显子或者基因中均没有发现致病突变。在实验过程中我们发现三个dbSNP未报道的碱基改变：一个是EMR2基因11外显子的35位C＞T改变，此碱基改变在蛋白水平会改变氨基酸，密码子由GCC变成GTC，氨基酸由丙氨酸变成缬氨酸；另一个是EMR2基因12内含子-9位的G＞A改变；还有一个是RFX1基因内含子5的3’端22bp重复。通过家系共传递分析和群体等位基因频率统计，我们认为这两三位点的改变属于多态而非致病突变。由于本课题至今尚未找到PAPA3位点的致病突变，我们将会从更多的方面去寻找更多的线索，选择更佳的候选基因进行筛选。
参考文献：
[1]. 非综合征型轴后多指(趾)畸形家系全基因组扫描分析──一个新基因座的定位[J]. 赵红珊, 黄尚志, 邹颖, 叶珏, 柴精华. 云南大学学报(自然科学版). 1999
[2]. 非综合征型轴后多指（趾）畸形全基因组扫描分析[D]. 赵红珊. 中国协和医科大学. 1999
[3]. 单基因遗传病的致病基因定位及候选基因分析[D]. 石立松. 中国协和医科大学. 2007