（2郑州儿童医院NICU 河南 郑州 450018）
【摘要】 目的：分析甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,，MMA)并同型半胱氨酸血症患者的临床、辅助检查及基因检测特点。方法：对诊断MMA并同型半胱氨酸血症23例患者的临床资料进行回顾性分析，探讨此类型患者的主要表现及其基因特点。结果：MMA并同型半胱氨酸血症23例患者多于1个月～1岁发病，主要表现为哺乳差18例，运动智力发育落后18例、惊厥8例、血液系统异常14例，头颅影像的异常改变（其中18例患者行头颅影像检查，均有脑损害改变）。基因检测结果：均存在MMACHC基因突变，1例仅检测到多态性，2例各检测到1个突变，20例检测到2个突变，其中5例为纯合突变，15例为杂合突变，共检测出种13种突变，主要包括c．609G>A突变16次（突变频率34.7%）、c.658-660delAAG突变7次等。结论：MMA合并同型半胱氨酸血症临床表现复杂，以神经系统脑损伤最为显著。基因分析提示MMA合并同型半胱氨酸血症患儿的部分基因突变谱，证实了c．609G>A为热点突变，此为今后患儿基因突变检测及遗传咨询奠定基础。
【关键词】 甲基丙二酸血症；同型半胱氨酸血症；诊断；治疗；基因
【中图分类号】R71 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）34-0016-02
Clinical and genetic analysis of children with methylmalonic acid and homocysteineemia
Wang Caijun 1,2, Cheng Xiuyong 1(Corresponding author), Kang Wenqing 2, Zhang Yaodong 2.
1 Department of Neonatology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China;
2 Zhengzhou Children's Hospital NICU, Zhengzhou 450018, China
【Abstract】 Objective To analyze the clinical, auxiliary examination and gene detection characteristics of methylmalonic acidemia (MMA) and homocysteinemia. Methods The clinical data of 23 patients diagnosed with MMA and homocysteinemia were retrospectively analyzed to explore the main manifestations and gene characteristics of this type of patients. Results MMA and homocysteinemia in 23 patients more than 1 month to 1 year old, mainly manifested as poor breast-feeding in 18 cases, 18 cases of mental retardation, 8 cases of convulsions, 14 cases of abnormal blood system, head images Of the abnormal changes (make up 18 patients with head skull imaging examination, all brain damage changes). Genetic test results: MMACHC gene mutation, 1 case only detected polymorphism, 2 cases detected a mutation, 20 cases detected two mutations, of which 5 cases of homozygous mutation, 15 cases of heterozygous mutation , A total of 13 kinds of mutations were detected, including c. 609G> A mutation 16 times (mutation frequency 34.7%), c.658-660delAAG mutation 7 times and so on. Conclusion The clinical manifestation of MMA combined with homocysteine is complicated, and the neurological brain injury is the most significant. Gene analysis suggested that MMA was associated with partial gene mutation profiles in children with homocysteinemia, confirming c. 609G> A is a hot spot mutation, which is the basis for the future detection and genetic counseling of gene mutation in children.
【Key words】Methylmalonic acid; Homocysteinemia; Diagnosis; Treatment; Gene
甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA)是一种最为常见的先天性有机酸血症，系常染色体隐性遗传病，是甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素代谢缺陷，导致MMA、丙酸等异常增多，引起多脏器损伤。其中MMA合并同半胱氨酸为最常见[1,2]。发病率一般1：48000～1：250000[3]，国内对本病研究较少。为提高对本病认识，现对我院诊断的MMA并同型半胱氨酸血症23例患儿临床及基因突变资料进行分析。
1.资料和方法
1.1 一般资料
2014年9月—2016年9月在郑州儿童医院收治的MMA合并同型半胱氨酸血症患者进行基因检测有23例，所有患者父母为非近亲结婚，并获得患者监护人知情同意。诊断标准见参考文献[4]。
1.2 方法
（1）对诊断MMA并同型半胱氨酸血症23例患者的临床资料进行回顾性分析；（2）利用血、尿串联质谱及气相色谱质谱法检测患儿血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值、尿中甲基丙二酸水平升高；（3）监测静脉血同型半胱氨酸水平＞15umol/L(参考值0～15umol/L)；（4）基因检测：取患儿及其父母外周静脉血，提取基因组DNA，利用下一代高通量测序仪进行测序。
1.3 统计学处理
利用SPSS20.0软件对相关数据进行分析。
2.结果
2.1 临床资料
21例来自临床患者，3例为新生儿筛查发现，2例确诊前有临床表现。发病年龄：小于1月8例，1月～1岁14岁，大于1岁1例。临床表现多样，其中哺乳差18例(78.3%)，发育落后18例(78.3%)，营养不良14例(60.9%)，体重不增13例(56.5%)，抽搐8(例34.7%)，呕吐4例（17.4%），意识障碍1例(4.3%)；生化检查示血红蛋白＜90g/L 11例(47.8%),血小板＜100×109/L 8例(34.7%)，白细胞数＜4×109/L 6例(26.1%),乳酸＞3.0mmol/L 3例（13%），肾功能异常2例(8.6%),代谢性酸中毒HCO3-＜14mmol/L 1例（4.3%）,血氨＞100umol/L 1例(4.3%)。18例行头颅核磁检查，均有脑损害，其中3例脑积水，7例脑外间隙增宽或合并脑室扩张，6例脑白质髓鞘化落后，1例脑软化，1例基底节受累。21例患者经治疗后大部分临床表现及生化指标明显好转，有1例仍抽搐，但均有不同程度智力及运动发育落后。
2.2 基因检测
23例患者均存在MMACHC基因突变，具体见表1。1例仅检测到多态性，2例各检测到1个突变，20例检测到2个突变，检出率86.9%（20/23）。
表1 22例患者存在MMACHC基因突变检测结果
*致病性不明确
3.讨论
MMA合并同型半胱氨酸血症患者的临床表现各异，新生儿至成人均可发病[5]，本研究中，MMA合并同型半胱氨酸血症患者发病年龄大多（22/23）在1岁内，临床表现复杂多样，主要表现以反复呕吐、喂养困难、嗜睡、抽搐，发育落后或倒退等[6]，较少患者急性起病，发病前有高蛋白饮食、上呼吸道感染、肺炎、腹泻等诱因，病情进展迅速，实验室检查异常出现代谢性酸中毒，贫血、乳酸增高及高血氨等急性代谢危象，大多以慢性进行性神经系统损害为主，头颅核磁显示不同程度脑损害。单纯型和合并型MMA患者的头颅影像表现存在差异，共同常见脑外间隙增宽或脑室扩张外，单纯型以双侧基底节区损伤，尤其是苍白球区病变多见，合并型的以幕上白质改变、脑积水多见[4]。本研究中18例行头颅影像检查，均有脑损害改变，其中3例脑积水，7例脑外间隙增宽或合并脑室扩张，6例脑白质髓鞘化落后，1例脑软化，1例基底节受累，与文献报道一致[4]。常规实验室检查中代谢性酸中毒及高血氨较少见，多提示贫血、粒细胞及血小板减少等血液系统损害，严重时出现骨髓抑制[7]。
基因检测是诊断MMA分型最可靠的依据，中国大部分MMA患儿为cblC亚型，由MMACHC基因突变所引起。近年基因突变研究显示突变类型具有明显的种族差异。Lerner-Ellis对250例不同地区的cblC型患者检测显示27ldupA(R91KfsXl4)突变频率较高(40％)，主要见于欧洲人；394C>T见于1l例印第安、巴基斯坦或中东患儿；609G>A在5例东亚患儿中检出[8]。韩连书等报道12例甲基丙二酸合并同型半胱氨酸患者检测到5种MMACHC基因突变，7例为609G>A纯合突变，5例为609G>A伴658-660delAAG（2例）、c.567_568insT、394C>T和217C>T杂合突变。本研究中合并型23例存在MMACHC基因突变，1例未测出致病基因，5例为纯合突变，其余为杂合突变，共检测出种13种突变，包括c．609G>A突变16次、c.658-660delAAG突变7次。本研究表明MMA合并同型半胱氨酸血症以cblC型最常见，609G>A为中国患儿最常见突变类型与文献报道相一致[5,8]。
综上，MMA合并同型半胱氨酸血症临床表现不特异，以神经系统脑损伤最显著，远期预后差。因此对于怀疑此病的患儿应尽快完善串联质谱、气相色谱质谱及血同型半胱氨酸水平检测，同时应用基因测序技术对本病基因进行分析，明确临床分型，给予准确诊治及预后评估，也为今后患儿基因突变检测及遗传咨询奠定基础。
【参考文献】
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论文作者:王彩君1,2,程秀永1(通讯作者),康文清2,张耀东2
论文发表刊物:《医药前沿》2017年11月第34期
论文发表时间:2018/1/6
标签：半胱氨酸论文; 血症论文; 突变论文; 患者论文; 甲基论文; 患儿论文; 并同论文; 《医药前沿》2017年11月第34期论文;