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【摘要】阿尔兹海默病是一种慢性中枢神经系统退行性疾病，其发病机制至今仍未完全阐明，其中，氧化应激假说越来越受到人们的关注和认可。β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化应激效应会导致严重的神经细胞毒性，从而引起阿尔兹海默病的发生、发展。8-OHdG、3-NT及F2-异前列腺素分别作为DNA氧化标志物、蛋白质硝化标志物以及脂质过氧化标志物被广泛应用于阿尔兹海默病的氧化应激机制的研究，取得较好的进展。本文通过对8-OHdG、3-NT及F2-异前列腺素3种氧化应激标志物与阿尔兹海默病的研究现状进行详细综述，旨在为阿尔兹海默病的临床诊断和治疗提供理论依据和新思路。
【关键词】阿尔兹海默病（AD）；氧化应激；8- OhdG；3-NT；F2-异前列腺素
Advances of three kinds of oxidative stress markers 8-OHdG, 3-NT and F2- isoprostane in Alzheimer's disease
[Abstract] Alzheimer's disease is a chronic degenerative disease of the central nervous system, and its pathogenesis has not yet been fully elucidated. One of the hypothesis of its pathogenesis , oxidative stress hypothesis attracts more and more people's attention and recognition. Oxidative stress effect β- amyloid (Aβ) induced causes serious neurotoxicity, causing Alzheimer's disease occurrence and development. 8-OHdG, 3-NT and F2- isoprostane used as markers of oxidative DNA, protein nitration markers and lipid peroxidation markers are widely used to study the mechanism of oxidative stress in Alzheimer's disease, and obtain more progress. This article conducted a detailed review of Advances of three kinds of oxidative stress markers 8-OHdG, 3-NT and F2- isoprostane in Alzheimer's disease, and aimed to provide a theoretical basis and new ideas for clinical diagnosis and treatment of Alzheimer's disease.
[Keywords] Alzheimer's disease (AD); oxidative stress; 8- OhdG; 3-NT; F2- isoprostane
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）19-0393-02
阿尔兹海默病(AD)是一种慢性中枢神经系统退行性疾病，目前，其发病机制尚未完全阐明，一般认为，AD的发生与高龄、遗传、免疫功能异常、能量代谢障碍、内分泌紊乱、感染等多种因素相关[1~2]，目前，关于AD的发病机制主要有Aβ级联反应假说、氧化应激假说、胆碱能假说、感染假说、能量代谢假说等[3]，随着研究的深入，越来越多的研究结果表明，氧化应激是AD的主要致病因素，而且氧化应激假说在一定程度上可以综合其他假说[4]，因此，氧化应激假说越来越受到人们的关注和认可。8-OHdG、3-NT及F2-异前列腺素是3种重要的氧化应激标志物，分别标志DNA氧化、蛋白质硝化和脂质过氧化过程，在AD的氧化应激机制研究中具有重要作用。本研究通过对8-OHdG、3-NT及F2-异前列腺素3种氧化应激标志物与阿尔兹海默病的研究现状进行详细综述，旨在为阿尔兹海默病的临床诊断和治疗提供理论依据和新思路。
1、氧化应激的概念
氧化应激最早由美国Sohal教授提出，是指机体或细胞内的氧化性物质（以氧自由基为代表）的生成与消除失衡或者外源性氧化性物质的摄入过多导致细胞内氧化性物质积聚从而引起氧化反应的状态[5]。氧化应激会造成DNA、蛋白质、脂质的氧化损伤，导致机体发生急慢性损伤即病变。因此，临床可以通过测定自由基代谢产物和抗氧化酶对氧化应激水平进行评价，进而对疾病进行诊断和治疗，常见的反映氧化损伤和抗氧化的标志物有8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、3-硝基酪氨酸( 3-NT)、NO、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等[6]。
2、氧化应激与AD
β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的氧化应激是造成Aβ神经毒性的主要原因。Aβ1~42的第35位氨基酸通过1-电子链氧化产生的自由基副产物产生神经毒性，从而引起细胞凋亡。自由基介导的蛋白过氧化物和脂质过氧化物的增加是生成HNE的主要原因。此外，Aβ1~42碳端的蛋氨酸残基可以形成氧活性族，促进氧化过程以及过氧化产物的形成，进而促使Aβ由可溶性转变为不可溶，产生老年斑。研究表明，AD患者体内硝基化、糖基化、羰基化等氧化应激标志物的水平明显升高[7]。
3、3种氧化应激标志物与阿尔兹海默病的关系
3.1 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）
8-OHdG是活性氧簇（ROS）致DNA氧化损伤的产物，是DNA 氧化损伤的重要标记物。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆超氧阴离子、羟自由基等活性氧自由基在攻击DNA分子中的鸟嘌呤碱基第8位碳原子时会生成8-OHdG，从而使得DNA空间结构发生改变。在碱基互补配对时8-OHdG与腺嘌呤配对，导致DNA链G:C→T:A颠换[8]。作为氧化应激产物，8-OHdG可用于疾病的早期诊断，8-OHdG可从尿液或外周血液中检出。临床研究表明，8-OHdG水平与神经元相关，在AD发病早期即可观察到8-OHdG含量升高[9]，说明AD与氧化应激有明确的相关性，8-OHdG可作为AD早期诊断的指标。诱导产生8-OHdG的物质主要有紫外辐射、重金属、多环芳烃（苯乙烷、苯乙酸、蒽醌等）、丙烯醛、巯基乙酸等其他有机物。
3.2 3-硝基酪氨酸( 3-NT)
3-NT是一种蛋白氧化物，主要通过氧化和硝化作用对细胞的糖代谢、线粒体功能造成影响，从而引起神经元坏死，导致AD。3-NT被认为是体内RNS形成的标志，活性氮簇（RNS）和ROS联合发生生物化学反应将细胞内蛋白质中的酪氨酸硝化为3-NT，从而导致细胞凋亡。
硝化应激与氧化应激密切相关，氧化应激状态下，体内会产生大量的活性氧和NO，两者联合反应一方面生成强氧化剂和硝化剂，与核酸、蛋白质等生物大分子发生反应，另一方面NO的氧化产物亚硝酸盐在过氧化物酶的催化下与过氧化氢共存也可以作为氧化剂和硝化剂损伤蛋白质和核酸，引起蛋白质翻译后修饰，影响蛋白质的二、三、四级结构，影响细胞的生长，参与AD的发生[10]。有研究称，AD患者血浆中3-NT水平明显升高，可能与AD 的严重程度密切相关，可作为诊断AD 的手段之一[11~12]。
3.3 F2-异前列腺素
F2-异前列腺素是一种脂质过氧化标志物，研究表明，AD患者血浆、尿液、脑脊液中的F2-异前列腺素水平较正常人明显升高，提示氧化应激是AD发病的危险因素[13]。也有研究报道称AD患者血液中F2-异前列腺素水平增加而尿液中无变化[14]，这可能与患者肾功能状态及临床分期有关。
AD患者血浆中维生素E浓度低于正常人，这意味着不仅仅外周血液和脑内组织处于一种增高的氧化压力环境，而且作为抗氧化物的维生素E由于对抗过高的氧化压力而消耗增多，最终导致患者体内抗氧化能力下降，病情进一步加重。研究显示，AD患者给予维生素E治疗后，体内F2-异前列腺素水平较之前明显降低（P<0.05），说明抗氧化治疗对于AD 患者具有重要意义。
综上所述，氧化应激在阿尔兹海默病的发生、发展中具有重要影响，8-OHdG、3-NT及F2-异前列腺素分别作为DNA氧化标志物、蛋白质硝化标志物以及脂质过氧化标志物与阿尔兹海默病的发生密切相关，在阿尔兹海默病的早期诊断中具有重要作用，对于阿尔兹海默病氧化应激的研究和治疗具有重要意义。
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论文作者:刘渊
论文发表刊物:《医师在线》2018年10月19期
论文发表时间:2019/3/20
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