【摘要】随着经济水平的提高，肥胖人口急剧增加。肥胖可导致一系列的代谢紊乱，尤其可以增加胰岛素抵抗，给公共健康和社会发展带来严重的威胁。肥胖所致胰岛素抵抗的机制一直是研究的热点，本文从肥胖所引起的游离脂肪酸增加、脂肪因子异常分泌、炎症因子释放、应激几个方面来阐述其中的机制。
【关键词】肥胖；胰岛素抵抗；机制
【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）02-0340-02
肥胖在全球十分流行，中国也不例外，据统计中国有31.4%的人（约2.99亿人）超重，12.2%的人（1.16亿人）肥胖，其中，中心性肥胖率为27.1%，约有2.58亿人[1]。肥胖是由于机体能量长期供多于求，过多的脂肪堆积在体内所造成的，与胰岛素抵抗（IR）的发生紧密相关，已经成为严重威胁公共健康和制约社会发展的重要因素。IR主要表现为胰岛素的靶器官如肝、肌肉组织对胰岛素的敏感性降低，信号通路受到影响。肥胖所致胰岛素抵抗的机制一直是研究的热点，于是本文从以下几个方面对其中的机制做一综述。
1.游离脂肪酸（FFA）的增加
FFA能介导许多不利于代谢的效应，尤其是诱导IR，已经广为人们接受。肥胖状态下，由于过多的脂肪堆积，脂肪分解相应增多，FFA释放增多进入循环系统，血中FFA水平增加。FFA与葡萄糖竞争，抑制外周组织摄取葡萄糖，阻碍糖代谢，引发IR。引发IR的机制可能为：（1）FFA可以增加细胞膜的流动性，镶嵌在膜上的胰岛素受体的数量和亲和力下降，胰岛素效应减弱。（2）胰岛素信号通路受损：饱和脂肪酸激活toll样受体4（TLR4），TLR4识别脂多糖（LPS），激活包括NF-kappa B信号通路在内的炎症信号通路，引发IR。此外，TLR4在免疫细胞中表达，激活巨噬细胞，促进IR；FFA磷酸化IκB激酶β（IKKβ）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）的位点，继而使IRS-1丝氨酸磷酸化增强，IRS-1酪氨酸磷酸化受抑制，致胰岛素信号级联脱敏。但是Karpe F等研究[2]认为IR，甚至是严重的IR可以发生在没有FFA水平增加的肥胖者中，也就是说升高的FFA不是导致IR的必要因素，如女性FFA水平高于男性，但胰岛素敏感性仍优于男性。所以仍需大量的动态研究去阐明肥胖、FFA和IR的关系。
2.脂肪因子的分泌
脂肪不仅能储能，还能分泌多种激素，称之为脂肪因子，包括瘦素（LP）、脂联素（APN）和抵抗素，均与IR发生有关。（1）LP：LP主要是白色脂肪产生的，其水平与肥胖程度正相关。胰岛素能促进LP分泌，LP则抑制胰岛素的合成，形成一个脂肪-胰岛素轴的反馈通路，当通路平衡被打破，胰岛素对LP的敏感性下降，出现IR。（2）APN：在肥胖者中，APN水平下降，研究认为上调APN可以有效改善IR。APN通过激活AMPK和 PPAR-α，增加脂酸氧化，减少甘油三酯（TG）合成，改善IR[3]；APN增加相关激酶活性，促进IRS-1酪氨酸磷酸化，有利于葡萄糖的摄取与利用，还可抑制肝脏糖异生，减少糖的输出，改善IR。当APN下降时，与胰岛素信号通路相联系的APN信号通路受阻，产生IR。（3）抵抗素：属于多肽类激素，因与IR有关，故命名为抵抗素，现认为其还与炎症代谢有重要的关系。其引起IR的机制可能是抑制了IRS-1酪氨酸磷酸化，PI3K和PKB激活减少，诱发IR。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆此外，抵抗素可激活脂肪细胞中胰岛素信号转导通路中的抑制因子SOCS-3，使胰岛素信号转导受抑制，引起IR[4]。
3.炎症因子
肥胖属于一种代谢炎症，机体持续处于慢性低度炎症状态，伴炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1等释放增加，炎症信号通路激活和免疫细胞的浸润，均可导致IR。关于TNF-α引起IR的机制可能有TNF-α介导IRS丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，最终抑制IRS-1磷酸化，导致IR；下调葡萄糖转运子GLUT4，抑制葡萄糖转运，减少外周组织对葡萄糖的利用；抑制脂蛋白脂酶（LPL），减少外源性脂质的摄入，促进脂肪分解，增加FFA，导致IR。重要的炎性因子iNOS可引起骨骼肌的IR。炎症因子还通过上调抑制因子SOCS-3、下调PPARγ，使胰岛素信号通路障碍引发IR。此外，炎症信号通路如NF-κB可诱导葡萄糖耐受，导致IR。还有，炎症因子的释放，募集了免疫细胞的浸润，使脂肪发生炎性改变，释放大量炎性因子，形成恶性循环，导致IR。
4.氧化应激
在肥胖人群中，活性氧（ROS）生成增加，氧化与抗氧化平衡被打破导致氧化应激，与IR、糖尿病等发生发展起重要作用。一方面，氧化应激可以使线粒体功能受损，细胞功能障碍，可以导致IR，但不是导致IR的必然条件。另一方面，氧化应激通过激活相应细胞信号通路，如JNK/SAPK 通路、p38MAPK 通路、NF-κB 通路、己糖胺通路，增加炎性因子释放，导致IR。
5.内质网应激（ERS）
ER是蛋白质折叠、修饰的场所，当蛋白质折叠出现问题时会导致ERS ，常发生在肥胖、糖尿病、IR人群中。ERS可激活未折叠蛋白反应（UPR），激活炎症通路，如JNK通路 和IKKβ通路，抑制Akt磷酸化、增加IRS丝氨酸磷酸化，负向调控胰岛素信号通路，导致IR。研究表明[5]减轻ERS，可以改善糖代谢，改善IR。
6.小结
肥胖，是一种代谢炎症，与代谢性疾病密切相关，尤其与IR的发生有紧密的联系，其诱导机制也十分复杂，FFA的增加、脂肪和炎症因子的释放、氧化和内质网应激等均可导致IR。在这之中，这些因素可激活相关信号通路，使胰岛素信号转导受抑制，因此明确其中的机制和相关的信号靶点可以为改善IR提供新思路，控制糖尿病等代谢性疾病的发生发展。
【参考文献】
[1] HOU X，LU J，WENG J，et al. Impact of waist circumference and body mass index on risk of cardiometabolic disorder and cardiovascular disease in Chinese adults: a national diabetes and metabolic disorders survey[J]．PLoS One 2013，8(3):e57319．
[2] Karpe F，Dickmann JR，Frayn KN.Fatty acids，obesity，and insulin resistance:time for a reevaluation[J]．Diabetes，2011;60(10):2441- 9.
[3] Yadav A, Kataria M A, Saini V, et al. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance[J]. Clin Chim Acta, 2013,417:80-84.
[4]任毅,左之才,万涛梅.抵抗素在胰岛素抵抗中的作用机制及其受体信号通路研究进展[J].生理学报,2016,68(1):65-74.
[5] Xiao C，Giacca A，Lewis GF. Sodiumphenybutyrate，a drug with known capacity to reduce endoplasmic reticulum stress，partially alleviates lipid-induced insulin resistance and beta-cell dysfunction in humans[J]．Diabetes，2011; 60( 3):918-24.
论文作者:王莉,宋胜男,郑辉,陈凤鸿（通讯作者）
论文发表刊物:《心理医生》2018年2期
论文发表时间:2018/1/31
标签：胰岛素论文; 肥胖论文; 炎症论文; 磷酸化论文; 因子论文; 信号论文; 抑制论文; 《心理医生》2018年2期论文;