1.南华大学 衡阳 421001；2.湖南省人民医院肿瘤二科 长沙 410016
【摘 要】肿瘤新生血管在肝癌进展中扮演重要角色，为肿瘤细胞提供血供与养分，同时为肿瘤细胞的浸润与转移提供通路，传统治疗无法对肝癌进行有效治疗，使得肝癌的生存率低。随着对肝癌发病机制研究的深入，抗血管生成药物开始应用在原发性肝癌的治疗中并取得一定疗效。本文将对几种常见抗血管生成药物在原发性肝癌治疗中的疗效与进展进行讨论。
【关键词】抗血管生成药物；原发性肝癌；应用前景
Application of anti-angiogenic drugs in the treatment of primary liver cancer WAN Minghao 1，ZENG Furen2（1.University of South China，Hengyang 421001 China；2.Secondary department of oncology，Hunan Provincial Hospital，Changsha 410016 China）
Abstract：Tumor neovascularization plays an important role in the progression of liver cancer，providing blood supply and nutrients for tumor cells，and providing a pathway for infiltration and metastasis of tumor cells. Chemotherapy，radiotherapy and surgery can not treat liver cancer effectively，so the survival rate of liver cancer is low. With the deepening of research on the pathogenesis of liver cancer，anti-angiogenic drugs began to be used in the treatment of cancer and achieved certain effects. This article will discuss the efficacy and progress of several anti-angiogenic drugs in the treatment of primary liver cancer.
Key words：anti-angiogenic drugs；primary liver cancer；application prospect
原发性肝癌在临床中十分常见，手术及放化疗对晚期肝癌治疗效果差，使得肝癌生存率低[1]。统计[2]显示2012年全世界约有78万新发病例和74万死亡病例，我国占新发病例的50%，且呈上升趋势。调查[3]显示2014年我国肝癌新发病例为36.5万，而因肝癌死亡的人数约31.9万，仅次于肺癌。研究[4]显示肝癌的发展与肿瘤新生血管形成相关，血管内皮生长因子（VEGF）的表达量与肝癌的进展关联密切，阻断肿瘤新生血管的形成能有效治疗肝癌[5]。本文将对几种常见抗血管生成药物在原发性肝癌治疗中的应用效果与进展进行探讨。
一、肝癌与肿瘤血管生成的关系
肿瘤血管生成指在原有血管的基础上，内皮细胞以发芽的形式形成新血管的过程。研究显示[6]肝癌血管生成受到血管生成促进因子的影响，而VEGF为最常见的血管生成促进因子。数据显示[7]，血管生成促进因子上升将导致肝癌的局部进展与远处转移。
二、抗血管生成分子靶向药物治疗肝癌的现状
目前临床中用于治疗原发性肝癌的抗血管生成药物主要有贝伐单抗、索拉非尼、恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）与阿帕替尼等，现对其治疗现状进行如下论述：
（1）贝伐单抗
贝伐单抗是一种单克隆抗体，能够与VEGF-A 进行结合，从而对VEGF与VEGFR的结合进行阻断，对血管内皮细胞增殖于活化进行抑制，进而能够有效的抑制肿瘤血管的产生。Jennifer[8]选取了26例晚期原发性肝癌患者服用贝伐单抗，结果显示6个月无进展率达64%，无进展与生存期分别为7与14个月。Siegel[9]选取46例原发性肝癌患者，使其服用贝伐单抗，患者的客观有效率达13%，6个月无进展率达65%，无进展生存期为6.9个月，1年、2年、3年的生存率分别达53%、28%与23%。以上实验说明贝伐单抗对于原发性肝癌具有良好疗效。
（2）索拉非尼
该药物是一种多激酶抑制剂，能够对血管生长因子受体的活性进行抑制，从而起到抗肿瘤血管生成的作用[10]。Llovet[11]的研究显示在一项602名原发性肝癌患者参与的临床实验中，与安慰剂组对比，索拉非尼组患者的中位生存期从7.9个月上升至10.7个月。另一项[12]多中心，双盲III期临床实验中，与安慰剂组对比，索拉非尼组的患者的中位生存期从4.2个月上升至6.5个月。该药物已被批准用于不可手术晚期肝癌的治疗，是目前在肝癌治疗中应用得最广泛的抗血管生成药物。
（3）恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）
恩度是一种在内皮抑素的基础上改构而成的血管生成抑制剂，能阻断肿瘤新生血管形成渠道与途径，阻断血液与养分供给，使癌细胞凋亡[13]。研究[14]选取原发性肝癌患者114例，分为观察组与对照组各57例，对照组采用介入栓塞治疗，观察组采用恩度联合介入栓塞治疗，结果显示观察组与对照组的缓解率分别为91.23%、75.44%；观察组血清VEGF低于对照组。王丽[15]选取82例原发性肝癌患者，接受恩度和TACE治疗患者39例（观察组），单纯TACE治疗患者43例（对照组）。结果显示观察组患者术后VEGF和甲胎蛋白阳性率均低于对照组；术后肿瘤缩小有效率观察组优于对照组；观察组患者生存率明显高于对照组。以上实验证明了恩度的疗效，为其在临床中的应用提供基础。
（4）阿帕替尼
甲磺酸阿帕替尼是一种小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够有效的对VEGFR酪氨酸激酶的活性进行抑制，并且将VEGF与其受体结合后的信号传导进行阻断，抑制肿瘤新生血管的生成。在Liu[16]的回顾性分析中，32名服用阿帕替尼的晚期肝癌患者无进展生存期及中位总生存期分别为5个月及13个月，均高于未经治疗的平均数据3个月及5个月，常见的副作用为蛋白尿（31%），继发性高血压（28%）及肝功能受损（13%），得出了阿帕替尼对肝癌由良好治疗效果且毒副作用轻的结论，认为阿帕替尼可在临床中推广使用。
三、抗血管分子靶向药物与经动脉化疗栓塞术的联合应用
晚期肝癌不可进行切除，临床上主要使用经动脉化疗栓塞术（TACE）进行治疗。该种手术方式能对肿瘤血管进行切除，同时将疗药物直接灌注至肿瘤血管中，对肝癌有一定疗效[17]。但该种手术治疗方式无法彻底清除肿瘤细胞，且术后的肿瘤组织处于乏氧状态，释放出VEGF，进而将导致癌症的转移和复发[18]。将抗血管分子靶向药物与TACE联合应用，则能够一定程度上弥补TACE的缺陷与弊端。Britten[19]选取两组原发性肝癌患者，分别予以TACE与TACE联合贝伐单抗治疗，结果显示两组患者16周的无病进展率分别为19%与79%，总生存期分别为49与61个月。Pawlik[20]选取35例晚期肝癌患者，运用索拉菲尼联合TACE治疗，结果显示患者的疾病控制率高达95%，肿瘤客观缓解率高达58%。依据Zhang[21]等人的META分析可知，在纳入的9个研究，共411患者中，使用恩度联合TACE治疗的实验组患者的总生存期，疾病控制率，甲胎蛋白阴性率以及6个月生存率、一年生存率均高于单用TACE术的对照组患者，且实验组的毒副作用发生率与对照组相近。Yang[22]的回顾性分析显示在47名晚期肝癌患者中，25名阿帕替尼联合TACE治疗的患者的中位总生存期及中位无进展生存期明显高于22名单用TACE术患者。以上结果说明了在原发性肝癌治疗中，TACE联合抗血管药物治疗的疗效优于单独使用TACE，联合治疗值得扩大使用。
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四、抗血管生成药物在肝癌治疗中的问题与展望
（一）抗血管生成药物在肝癌治疗中的问题
抗血管生成药物在原发性肝癌的治疗中已经取得了一定成效，但药物在实际的应用过程中仍然存在如下问题：1.某些药物对Ⅰ、Ⅱ期原发性肝癌的治疗有显著疗效，却无法有效针对晚期肝癌治疗，主要原因包括未能明确信号通路的有效性、肝脏毒性、对疾病进展的驱动因素等，在制定治疗方案过程中，难以进行有效的针对性处理；2.不同患者在使用同一种药物时并未表现出具体差异，无法获得敏感与耐药的生物标志物；3.不同抗血管生成药物靶点不同，尚无统一指标对预后进行预测与判定，不能及时提供可靠的治疗信息；4.目前联合治疗的实验样本较少，缺少可靠性；5.抗血管生成药物存在耐药性，耐药机制可能与肿瘤微环境及细胞因子的变化相关[23]。
（二）抗血管生成药物在肝癌治疗中的展望
抗血管生成药物作为近年来肝癌治疗领域的“新星”，虽然在实际应用中存在问题，但因其有效性及安全性使得抗血管生成药物在肝症的治疗中扮演越来越重要的角色，成为了原发性肝癌治疗中的主力药物之一。我要扩大抗血管药物在临床上的应用，我们仍需对抗血管生成药物的作用机制及耐药机制进行研究，完善其不足，使药物发挥更大药效，应扩大联合用药的实验样本量，提供更可靠的数据支撑，并且制定一个普遍适用的疗效评价体系，让其能在临床治疗中实现更广泛的应用，使患者获得更显著的治疗效果，提升患者的生存质量。
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论文作者:万铭浩1,曽福仁2
论文发表刊物:《中国结合医学杂志》2019年2期
论文发表时间:2019/4/23
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