摘要：通过对冻干粉针剂生产设备清洗规程草案制定、验证方案的确定、方案的实施、验证结果的评估及报告、监控与再验证等流程进行探讨，以及对设备清洁验证实例分析探索“有效、合理”的验证方法。实施GMP的目的就是要解决药品生产过程中的“污染、交叉污染、混淆、差错”等问题，药品生产各工序结束后，采用有效的清洁剂和清洁方法将制药设备中的残留物和微生物清除显得尤为重要。因此，制订出“有效、合理”的设备清洁SOP，并对其进行验证是制药企业实施GMP管理的一项重要内容。
关键词：冻干粉针；生产；质量监控
前言：我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）概念，WHO等组织在积极地与国家局合作推动风险管理的应用。目前有很多介绍风险管理理念和方法的资料，但是对于制药企业如何按照自身企业的产品及工艺的特点进行质量风险管理，并没有太多可参考的实例。部分企业可能只了解了部分的内容，对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要。从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解不够。因此，如何真正的识别风险、判断风险等级采取必要的措施降低风险，如何将这一系列的工作，在企业和监管机构各方都有共识的情况进行，将是需要一个探讨问题。
1.质量监控风险评价
1.1.模式分析
FMEA是目前国外在药品行业应用较多的风险管理工具之一，它为工艺过程及其对产品性能的可能影响提供了一种对潜在失效模式的评估。一旦建立失效模式，风险降低就可以用于消除、降低或控制潜在的失效。FMEA依赖于对产品和工艺的理解。在方法学上，FMEA系统递减复杂的分析分解成一些可处理的步骤。这个工具可用于总结失效的重要模式、导致这些失效的原因和这些失效可能的影响。FMEA是一组系列化的活动，一般包括：找出产品、过程中潜在的失效模式，评估各失效模式可能造成的影响及其严重程度（s），分析失效发生的原因及其发生的频度（P），评估失效发生时的难检度（D），根据风险顺序值（RPN）综合分析，确定应重点预防、控制的项目，制定预防、改进措施，明确措施实施的相关职责，跟踪、验证所采取的措施的有效性。
1.2.设备清洁规程草案的制定
设备清洁验证的目的是对企业所制定的清洁规程草案进行确认，证明其有效性和合理性，保证所残留的活性成分、残留清洁剂及微生物等控制在可接受标准内。清洁规程主要包括以下内容：清洁的目的、范围、参考文件、职责、清洁周期、清洁部位的确定、清洁剂的选择、清洁工具和场地的确定、清洁参数的确定、设备的消毒灭菌和贮存、清洁后的检查等。直接接触药品的针剂生产设备表面消毒应使用无残留的消毒剂（如75%乙醇）；清洁剂应使用成份单一明确的溶剂，如注射用水以及用注射用水配制的氢氧化钠溶液、构椽酸溶液等。不应使用对不锈钢材料有腐蚀作用的清洁剂。[1s]
1.3.确定生产系统的检查清单
经过对全部子系统的所有元素的风险分析和风险等级评定，一份完整的冻干粉针剂生产系统的检查清单就形成了。药品GMP认证是较为全面的检查，认证检查中清单里的所有项目都应该落实。冻干粉针剂为非最终灭菌的无菌制剂，是风险最高的无菌制剂中工艺较为复杂的剂型。所以在认证检查中必定列为重点检查内容。如果被检查企业的车间或剂型较多，或者是实施跟踪检查，就可以根据风险分析和风险等级评定的结果有重点地进行检查。如果冻干生产线的品种较多，还要考虑选择最有代表性、风险最高的品种要求企业进行动态生产，并作为检查的重点。
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2.应对方案
2.1.风险管理
在药品认证中，检查人员可以根据不同企业和产品的质量风险，科学合理地安排资源，摆脱平均分摊资源的不合理状态。目前，我国是按照车间生产线来进行认证，检查组经常面对几个车间的几个品种甚至几十个品种的检查现场。面对这种情况，如果没有检查重点或清单，一些关键控制点就可能会遗漏。基于风险管理的药品现场检查，可以使检查组有限的人员在有限的时间内，更加快速和准确地发现企业存在的关键问题，确定企业质量管理的缺陷，从而全面客观地评价企业的质量管理体系。风险管理的最大挑战是执行风险管理的工作人员所具有的专业知识。风险管理要求对风险的等级做出主观的评价，检查人员会因为专业背景和工作经验的不同，对风险判定有所不同，确定的检查重点也可能存在差异。本文只是探索一种确定检查重点和清单的方法，对子系统的分析评定还不够全面、细致，对另外一些比较关键的系统（如空气净化系统、水系统、验证等）也没有涉及。将风险管理的方法运用于药品GMP认证工作中，可以有效提升检查的针对性，提高工作效率。
2.2.企业合理变动应对
企业可以根据自身产品和设备的特点，建立分析列表，找出相关风险点，根据法规技术指南的要求寻找相关解决方法，降低风险值。监管机构可以依据企业建立的风险分析表进行检查，可以对企业采取的具体措施给予评估是否符合降低风险的技术要求。而在生产过程中最大风险来自无菌、内毒素、微粒等的污染风险，主要集中在西林瓶的灭菌、SIP系统的无菌控制、料液配制、灌装等步骤，这些步骤因为目前技术装备的特性、人员本身带来操作污染可能性不确性使得初始的风险等级很高。而且，由于目前技术控制能力手段的不足，以及目前普通无菌生产方式，即使采取了必要的手段，风险RPN一般也只能降低到中等水平（RPN=30）。当然，在这部分关键的生产步骤过程中，可以采用最新的技术，如隔离器系统、冻干机自动进出箱系统、灌装线的自动化、SIP系统等。[2s]对于除菌滤芯一次性使用（过滤器的多次或长时间使用，会使产品的有关物质增加），并在使用后及时清理出现场，滤芯过滤前后的完整性测试均应合格。为了降低除菌过滤的风险，安装已灭菌的保安过滤器再次过滤药液，终端的除菌过滤器要尽量接近灌装点。应根据验证和过滤器的性质特点，确定过滤的压力、时间、流速、温度，制订关于过滤器的使用次数、清洗、安装、灭菌的温度、压力和时间、灭菌前后的储存的规程并严格执行。进一步降低水平，可以确保相比目前生产和装备模式的条件下风险降到更低的水平。
2.3.其他风险再探讨
虽然，本文的大部分内容针对无菌制剂产品的无菌保障方面进行探讨，但是作为主要注射剂形式的无菌产品仅仅或是过多的考虑无菌风险，也是有所偏颇的。对于冻干产品而言，活性物质的纯度和晶型、配方程序、所用辅料及初始浓度都会影响工艺和产品稳定性。例如，内酞胺抗生素可能是非结晶或结晶的固态，不同型式具有不同理化性质、溶解度和稳定性[3s]。另外，pH也是物质相变的影响因素，确认原液或冻干产品配置时 pH范围很重要，因其影响药品的溶解度和稳定性。青霉素pH5变到pH4，仅变了一个pH单位，它的溶解度增加，但同时期降解率会增加一个对数值。对生物制药，一些生化反应对成品稳定性有较大的影响，如水解、氧化、脱酞胺、B消除、外消旋等，冻干法尤其要研究物质的水解降解途径。有报道当甘露醇中杂质0.1%W/V时，就可以使多肤在贮存过程中降解[3s]。因此，对活性成分、配方、工艺研究及后续验证中均应充分考虑这些风险因素。因此，这其实也是之前ICH Q9提到风险管理应该是产品生产周期全过程控制，也是产品整个生产各个方面全方位的风险管理。
结语：风险管理在药品GMP认证中还有很多可以应用的地方。如《欧盟药品GMP指南》提到：评估质量缺陷、现场检查到的缺陷的严重程度；对企业上报的资料进行评价；现场检查后，确定监管跟踪措施的类型和适合性等等。这些领域都值得我们从事认证工作的人员进行进一步的探索和研究。
参考文献：
[1].张辛庭，刘明言，国记石.冻干粉针剂产品生产过程中可见异物的避免[J]中国药业.2007（02）
[2].时学艳，张广义.冻干粉针剂设备选择及技术细节问题的研究[J]民营科技.2014（02）
[3].国家食品药品监督管理局药品监管安全司等组织编写.药品生产质量管理规范（2010年修订）培训教材[M].天津科学技术出版社，2011：394-397.
论文作者:常成
论文发表刊物:《基层建设》2017年第36期
论文发表时间:2018/4/3
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