新疆医科大学附属肿瘤医院 乌鲁木齐 830011
摘要：目的：研究恩度在恶性胸腹腔积液治疗中的近期疗效，评价其局部灌注给药的安全性及耐受性.方法：60例恶性胸腹腔积液患者，随机分为3组，恩度单药间断给药组（A组：60mg/次，第1，4，7天），恩度单药连续给药组（B组：30mg/次 第1-6天），对照组（C组：单纯胸腹腔置管引流），评价近期疗效、患者生活质量（QOL）及不良反应。结果：A组CR 4例（1/5，20%），PR 5例（1/4 25%），SD 6例（3/10，30%），PD 5例，（1/4，25%）；B组CR 6例（3/10，30%），PR 10例（1/2，50%），SD3例（3/20，15 %），PD 1例（1/20，5%）。客观缓解率：A组45%，B组80%，B组较A组客观缓解率高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。胸腹水中位无疾病进展时间：A组47天，B组63天，B组较A组胸腹水中位无疾病进展时间长，差异均有统计学意义（P＜0.05）。生活质量改善率A组50%（1/2），B组 为85%（17/20），B组较A组患者生活质量改善率高，差异有统计学意义（P＜0.05）；所有患者均顺利完成治疗，不良反应轻微，安全性高，耐受性良好。结论：恩度胸腹腔灌注给药能较好地控制恶性胸腹水，是一种安全，有效的治疗手段，具有较好的近期疗效，提高患者的生存质量，值得进一步推广应用。
关键词：重组人血管内皮抑素（恩度）；恶性胸腔积液；恶性腹腔积液；腔内化疗
Application of recombinant human endostatin in local treatment of malignant pleural effusion and ascites
ZHENG Jun Xia1，DU Min2，XU Ji Hong*1
The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University Urumqi 830011
Abstract：Objective：To observe recombinant human endostatin（endostar）treatment of malignant pleural effusion and ascites short-term effect，the evaluation of local application endostar the safety and tolerability. Methods：Sixty patients with malignant pleural effusion and ascites were randomly divided into three group：intermittent administration of endostar group（A group 60mg per time d1，4，7）continuous administration of endostar group（B group 30mg per time d1-6），control group（C group just drainage of pleural effusion and ascites）.Evaluate its recent efficacy，quality of life and toxicity. Results：A group 4 cases of CR，5 cases of PR，6 cases of SD，5 cases of PD；B group 6 cases of CR，10 cases of PR，3 cases of SD，1 cases of PD. Cases of PD. Objective efficiency rate（RR）：A group 45%，B group 80%；The median progression free survival：A group 47days B group 63 days；Quality of life improvement rate：A group 50%，B 85% group；B group was higher than A group，there was significant differences in clinical efficacy and in the life quality improvement between two group（p＜0.05）. All patients were successfully treated with mild side effects，high safety and good tolerability. Conclusion：Endostar derfusion chemotherapy on malignant pleural and ascites has better efficacy and higher safety，and improves the quality of life for malignant tumor patients. It is worth further clinical application.
Key words：Recombinant Human Endostatin / endostar；Malignant pleural；Malignant ascites；Intracavitary chemotherapy
恶性胸腹腔积液的治疗是临床上比较棘手的问题，常见于晚期或复发恶性肿瘤的患者，严重影响患者的生活质量，预后极差，是导致癌症患者死亡的主因之一。一旦出现恶性胸腹腔积液，患者平均生存期往往不到6个月，根据原发灶的不同，预后也有差异，胃肠道肿瘤引起的恶性腹腔积液最差，生存期仅12-20周，故临床上控制恶性胸腹水对提高患者生活质量改善患者症状具有极其重要的意义。临床上采用全身化疗、外科手术、腔内置管引流、腔内化疗、利尿、限盐、热疗等多种手段治疗恶性胸腹腔积液，但总体疗效尚不满意，且并发症多，治疗更为困难，患者生存期和生活质量下降，临床上目前尚无公认的指南，亟需更高效低毒的临床药物干预。
新生血管为肿瘤的生长和发展提供营养和氧气，是肿瘤细胞转移的通路，在肿瘤的发生、发展过程中起关键作用。因此，临床上肿瘤血管生成的机制、抗血管生成的治疗成为肿瘤研究者的热点。研究结果显示血管内皮抑素作用于肿瘤新生血管内皮细胞，抑制其增殖分化，能够有效遏制胸、腹水的形成和再发，安全性好，效果显著。恩度能够阻断肿瘤细胞的营养供给，抑制肿瘤新生血管的形成，是一种新型的重组人血管内皮抑素。
1 资料与方法
1.1一般资料
2015年11月至2016年11月我院收治经胸腹水脱落细胞学检查证实，且超声检查示中至大量胸腹水患者60 例，其中男性32例，女性28例，肺癌22例，胃癌9 例，肠癌13 例，宫颈癌6 例，卵巢癌10例，年龄21 ～ 76 岁，中位年龄46 岁，卡氏评分≥60，预计生存期≥3 月，心肺功能、血常规、肝肾功基本正常，均签署胸、腹腔穿刺置管知情同意书。随机分为三组，20 例给予恩度间断灌注，20 例给予恩度连续灌注，20例单纯胸腹腔置管引流胸腹水。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
1.2 治疗方法
所有患者在B 超引导下行胸腹腔穿刺术，胸腹腔内留置单腔中心引流管（均统一使用单腔中心静脉导管 国产广东 艾贝尔 14G复合型），尽可能在1-3天内充分引流完胸腹水，待胸腹水引流完毕后，A组胸腹腔内间断注射恩度（恩度，山东先声麦得津生物制药有限公司，S 20050088））60mg/次，d1，4，7，B组胸腹腔内连续注射恩度 30mg/次d1-6，瞩患者间断反复缓慢的变换体位，促使药物均匀分布至整个胸、腹腔，广泛与胸腹膜接触，使其达到最佳效果，3天后开放胸腹腔引流管引流胸腹水。3-4周为一个治疗周期，一般治疗两周期。
1.3 评价标准
1.3.1 近期疗效
治疗前、后均行B 超检查，参照WHO疗效评价标准：CR：（完全缓解）：胸腹水完全消失并持续1 个月以上；PR（部分缓解）：胸腹水减少≥1/2以上，症状缓解并持续1 个月以上；SD（稳定）：胸腹水减少≤1/2或增多≤1/4；PD（进展）：胸腹水增多＞1/4以上，并伴有其他进展病灶，以PR+CR计算缓解率。
1.3.2 生活质量
参考KPS 评分的变化，治疗后KPS 增加＞10 分为改善，变化＜10 分稳定，减少≥10 分为下降。
1.3.3 不良反应
根据NCI 分级标准CTCAE 3.0 版进行评价，分为0-4 级，3 级以上为重度不良反应。
1.3.4统计学处理
应用统计软件APSS19.0进行数据分析，计量资料用（±s）的形式表示，采用t 检验，计数资料用c2检验，P< 0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
A组CR 4例（1/5，20%），PR 5例（1/4 25%），SD 6例（3/10，30%），PD 5例，（1/4，25%）；B组CR 6例（3/10，30%），PR 10例（1/2，50%），SD3例（3/20，15 %），PD 1例（1/20，5%）。客观缓解率：A组45%，B组80%，c2检验值 5.227，P = 0.024，B组较A组客观缓解率高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。A组胸腹水中位无疾病进展时间47天，B组胸腹水中位无疾病进展时间63天，t=-2.137，p=0.039，B组较A组胸腹水中位无疾病进展时间长，差异有统计学意义（p＜0.05）。
2.2 生活质量
生活质量改善率A组50%（1/2），B组 为85%（17/20），c2检验值 5.584，p=0.020 B组较A组患者生活质量改善率高，差异有统计学意义（p＜0.05）；
2.3 不良反应
所有患者均顺利治疗完毕，发生轻微的不良反应，患者耐受性较好。仅恩度连续给药组2例患者出现轻度心悸、胸痛，给予对症处理后均可有所缓解，不影响后续的治疗。
3 讨论
1971年，美国学者Folkman首先提出“肿瘤生长依赖予新生血管形成”的学术观点，为控制肿瘤生长奠定了新的理论基础。恩度（Endostar）的主要成分是重组人血管内皮抑素，是全球范围内第一个被批准上市的新型重组人血管内皮抑制素，能直接抑制血管内皮细胞的增殖与分化，促进其凋亡，对抗肿瘤血管生成。近年来国内外越来越多的临床工作者开始对抗血管生成药物治疗恶性胸腹腔积液进行研究，取得了较好的疗效［1-3］，国内有研究表明，恩度治疗恶性胸腹腔积液，在其总剂量相同的前提下，恩度连续用药组比恩度间断用药组疗效显著，毒副反应小，安全性高［4］。国外有学者研究血管内皮抑素结果表明，持续给药可维持循环中血液中药物的浓度，克服了间断性给药造成的血药浓度波动，并且更有效地发挥了其抗肿瘤的活性［5-6］。王靖等［7］对20例恶性胸腔积液患者研究结果显示，于胸腔灌注恩度45-60mg/次，每周１次，连用２周，缓解率高达60%，有效率为80%，不良反应发生率低，予药物对症处理后缓解。另有研究结果表明［8］，给予大量恶性心包腔积液的患者心包穿刺放积液后，心包腔内多次灌注恩度单药30-45mg/次，最多用药６次，治疗后所有患者的一般情况都得到明显改善，心包填塞症状完全消失，心包积液明显得到控制，有效率高达100%。魏红梅等［9］对小鼠Ｈ22腹水瘤实验研究结果表明，恩度能有效的减少荷瘤小鼠肿瘤细胞数目及腹腔积液的体积，使荷瘤小鼠的生存时间延长。王文武等［10］在恩度治疗恶性腹水患者中对比了腹腔灌注5-FU配合深部热疗与联合腹腔灌注恩度的疗效，结果显示联合恩度腹腔灌注使疗效从48.1%提高到78.8%。本研究结果与临床报道相符，充分说明恩度治疗恶性胸腹腔积液疗效肯定，能显著改善患者症状，提高患者生活质量，毒副反应轻，安全性高，患者耐受性好。值得临床上进一步推广应用。
检索外文及国内相关数据库中临床上对应用恩度治疗恶性胸腹水的研究，发现多数为我国学者所研究开展，综合分析这些研究发现尽管临床应用腔内注射恩度治疗恶性浆膜腔积液的研究较多，但对于大多数晚期的恶性胸腹水患者，一般情况差，失去全身化疗指针，针对此类恶性胸腹水腔内化疗的研究不多，并且多数为观察性研究，无对照。尽管有很多研究结果令人满意，但临床上仍需要更大规模的盲性的随机对照研究来肯定恩度腔内灌注治疗的疗效，统一治疗过程中评价疗效的监测标准，临床终点的统一、确定也需要更为规范的研究指南，毒副反应的观察也宜选择统一的标准，此外，用药剂量也宜规范。
参考文献：
[1]Xu R，Ma N，Wang F，eatal.Results of a randomized and controlled clinical trial elaluating the efficacy and safety of combination therapy with Endostar and S-1 combined with oxaliplatin in advanced gastric cancer［J］.Onco Targets Ther，2013，6：925-929.
[2]Su A，Zhang J，Pan ZH，et al.Salvage therapy of gemcitabine plus endostar significantly improve sprogression-free survival（PFS）with platinum-resisitant recurrrent epithelial ovarian cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（3）：1841-1846.
[3]王跃辉，曲卓慧，周铄．重组人血管内皮抑素腹腔内不同给药方式治疗恶性腹腔积液的临床观察［Ｊ］．疑难病杂志，2013，10（12）：723-724．
[4]郑艳花，王琳，姜子瑜，等．腹腔内连续或间断应用重组人血管内皮抑素治疗Ｈ22 腹水瘤的实验研究［J］.临床肿瘤学杂志，2012，17（3）：202-206．
[5]Kisker O，Becker CM，Prox D，et al．Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model［J］．Cancer Res，2001，61（20）：7669．
[6]Capillo M，Mancuso P，Gobbi A，et al. Continuous infusion of endostatin inhibits differentiation，mobilization，and clonogenic potential of endothelial cell progenitor［J］.Clin Cancer Res，2003，9（1）：377．
[7]王靖，封江平，冯再萍.恩度治疗恶性胸腔积液的临床观察［J］.航空航天医学杂志，2012，23（7）：857-858.
[8]李晓敏.重组人血管内皮抑素灌注联合全身化疗治疗恶性心包腔积液的临床观察［J］.医学综述，2012，18（22）：3889－3891．
[9]魏红梅，秦叔逵，殷晓进，等．重组人血管内皮抑素间插联合顺铂对Ｈ22小鼠腹水瘤抑制作用的研究［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，2014，9（2）：122-127.
[10]王文武，陈曦，解方为，等．重组人血管内皮抑制素联合氟尿嘧啶腹腔灌注并配合深部热疗治疗恶性腹水的临床观察［J］.中华临床医师杂志（电子版），2013，7（15）：6970 －6973．
注：*基金项目：新疆医科大学科研创新基金项目资助项目 项目编号：XYDCX201567
第一作者简介：郑军霞（1985-）硕士研究生，主治医生，主要从事恶性肿瘤的综合治疗。
论文作者:郑军霞1,杜敏2,徐继鸿1
论文发表刊物:《健康世界》2017年19期
论文发表时间:2017/11/27
标签：胸腹论文; 患者论文; 内皮论文; 血管论文; 积液论文; 肿瘤论文; 疗效论文; 《健康世界》2017年19期论文;