1哈尔滨商业大学，黑龙江省哈尔滨，150076
2协和医学院，北京，100193
摘要：吸入制剂是治疗呼吸道疾病和肺部疾病治疗的良好选择，本文对近几年肺损伤模型的研究、临床上的应用以及吸入制剂的研发进行了论述。
关键词：雾化吸入；肺损伤模型；吸入制剂
1.肺损伤模型
1.1可吸入颗粒致肺损伤模型
可吸入颗粒指在空气中漂浮并且可以通过呼吸系统进入人体，对人体各器官脏器以及系统造成损伤，一般空气动力学粒径小于或等于10微米，目前人们普遍关注的PM2.5是指在大气中空气动力学粒径小于或等于2.5微米的可吸入颗粒物，它是造成肺损伤等疾病的主要来源之一。
雾霾致肺损伤模型可分为三类：（1）化学性肺损伤模型，指雾霾中的有机物和可溶性成分造成的肺损伤，例如臭氧导致的氧化性肺损伤和由二氧化硫形成的酸雾导致的酸性肺损伤；（2）物理性肺损伤模型，雾霾中常含有无机不可降解颗粒，人体吸入后早期症状为炎症反应和氧化应激反应；（3）生物性肺损伤模型，雾霾颗粒可裹挟着致病菌或病原体，人体吸入后引发肺部感染和进一步的肺组织损伤[1]。在实验室中，实验人员在染毒箱中制造烟雾使实验动物吸入一定量后，对实验动物的呼吸系统以及肺部造成损伤[2]，这些烟雾可通过燃烧煤炭或其他可燃物获得，但是利用这种方法，实验动物的吸入量难以确定，造成肺部损伤需要吸入大量的烟雾，肺部损伤程度难以控制和统一，可能实验在初期建模时就需耗费大量时间，这种建模方法还需进一步考量。
1.2放射性肺损伤模型
肺组织对电离辐射有一定的敏感程度，利用这一点建立放射性肺损伤模型。放射性肺损伤模型建立是通过对实验动物肺部进行射线照射，对射线的剂量、照射深度、辐射强度都有要求，这些数据均需在实验中探索，目前已有研究给出了相应的参考数值[3-5]。放射性肺损伤主要分为两个阶段，由放射性肺炎阶段逐渐转化为放射性肺纤维化阶段且后期阶段造成的肺损伤为不可逆损伤。
1.3急性肺损伤模型
脂多糖（LPS）为革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，有实验考察了雾化吸入、经鼻滴入、口咽滴入、和气管滴入LPS诱导大鼠产生急性肺炎，通过观察大鼠肺组织的变化选择了最佳的造模方法，即雾化吸入LPS是最佳给药途径[6]。同时还有用苯并芘[7]、低剂量的蓖麻毒素等通过雾化吸入的方式建立动物的急性肺损伤模型。
1.4其他肺损伤模型
有研究人员通过小鼠腹腔注射酵母多糖-石蜡混悬液建立小鼠脓毒症模型[8]。
2.吸入给药
吸入给药系统指药物经特殊装置从呼吸道吸入的给药方式，远在中国古代就有经鼻吸入药物治疗疾病的先例。吸入给药后药物通过肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收后到达肺组织，进而进入血液循环，这一过程使得肺部的药物浓度最高并且直接发挥药效，避免了首过效应[9]。吸入给药可分为干粉吸入剂（DPI），气雾剂（MDI），喷雾剂和吸入溶液等。常用的吸入制剂有吸入型糖皮质激素，M胆碱受体拮抗剂，B肾上腺素受体激动剂，复方制剂。
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吸入性糖皮质激素类适合支气管哮喘的长期治疗，可避免全身用糖皮质激素而引起多种不良反应，目前临床上主要使用布地奈德、氟替卡松、倍氯米松等，糖皮质激素是最有效的抗炎药物，长期持续吸入激素类药物是治疗哮喘反复发作的方法之一；β-肾上腺素受体激动剂主要包括福莫特罗、沙丁胺醇、特布他林等；抗胆碱药异丙托溴铵、噻托溴铵等在治疗哮喘和COPD方面有着广泛的应用和良好的治疗效果；β受体激动剂沙美特罗替卡松和布地奈德福莫特罗是临床使用最多的复合剂型。
目前市场上有吸入用混悬液、粉吸入剂、气雾剂，其中吸入用混悬液销售额最大。
近年来,吸入制剂以其安全性、高效性等特点得到了越来越广泛的应用。为了达到有效的肺部沉积,药物粒子的空气动力学粒径通常控制在6微米以下。喷雾干燥和冷冻干燥通常用于制备粉末，以热气体为介质的喷雾干燥会破坏某些产品中的活性成分，冷冻干燥得到的产品粒径大且分布广。喷雾干燥技术结合了这两种干燥方法的优点，又克服了两者的不足。喷雾冷冻干燥技术作为一种新型的粉末制备技术,主要包括雾化、冷冻和干燥3个步骤,是传统喷雾干燥与冷冻干燥技术的结合。该技术具有以下优点:低温操作避免了制备过程中的加热,适合于热敏性药物;快速冷冻细雾滴可减少药物的结晶或相分离;干燥过程中,冻结后的细颗粒能更快、更均匀地生成粒径大小可控的多孔球形颗粒。该技术有助于改善粉末的理化性质,生产出适合于肺部给药的空气动力学粒径较小的产品[10]。但由于设备相比较复杂，目前大部分产品仍处于实验室研究阶段，因此有必要对影响最终产品的工艺因素进行全面深入地研究，进一步探索使之能进行放大生产。
3 临床应用
吸入制剂有诸多优势，通过病人主动吸入，药物直接达到靶向器官——肺组织，降低了全身不良反应的风险，更加安全有效，病患对吸入药物的接受程度更高。王耘平[11]将142名支气管哮喘患者分为两组，静脉给药治疗组和雾化吸入治疗组，通过对比这两组患者的治疗效果得出雾化吸入组患者的症状消失时间短于静脉给药组，临床上应用雾化吸入治疗支气管哮喘更有效果，能够快速缓解症状，促进患者病情的改善。实践证明，雾化吸入给药方式应用于支气管哮喘治疗是十分理想的，具有湿化气道、解痉平喘、消除水肿、利于痰液排出等诸多作用，并且能够缩短患者症状消失的时间、提高疗效以及改善肺功能指标等，是呼吸系统疾病治疗的首选方式之一。由于雾霾和人口老龄化造成的COPD（慢性阻塞性肺疾病）、哮喘增多，通过现有的中国癌症大数据的统计结果可知，肺癌是癌症高发首位，呼吸道疾病是高发，吸入制剂主要用于哮喘及慢阻肺等呼吸道及肺部疾病，但是治疗雾霾引发的肺部疾病时吸入性制剂的使用率却是很低的。
吸入制剂的给药方式操作简单，使用方便，针对不同年龄阶段的患者有不同的吸入装置，但吸入给药会受到仪器装置的制约，主要使用地点为医院或患者在家使用。吸入溶液剂型主要在医院进行雾化给药，吸入粉剂则大多用于院外治疗，较为方便。
干粉吸入剂和定量气雾剂对使用患者有一定的要求，患者要有自主吸入药物的能力并且能够熟练使用给药装置，定量吸入剂中含有抛射剂，患者的操作是否熟练、吸入技巧能否达到要求成为了吸入定量吸入剂的关键。干粉吸入剂对吸气速率有要求，因此使用群体有了一定的限制，比如年纪小的儿童或肺功能不健全的患者不建议使用。在国外已有专门的培训教导患者正确使用吸入制剂以达到良好的治疗体验和效果。吸入制剂对辅料的要求很高，原辅料应对肺泡无损伤，对肺组织功能无影响。
4吸入制剂面临的困难
研发方面的困难主要是吸入制剂在粒径大小方面有严格的要求，粒径过大过小均无法达到靶向肺部的治疗效果。药物制剂审批方面存在的困难主要是吸入制剂进行生物等效性实验过程十分复杂，所需研发经费高，而且需要与相应的吸入装置一同进行申报审批。生产方面的困难主要是在生产设备上投入较高，对企业造成一定的经济压力。
总结
本文论述了肺部损伤模型的建立方法，相比于静脉给药，通过比较两种给药方式的特点和临床上的应用情况，雾化吸入给药优势明显，具有进一步推广研发的潜力，但吸入制剂的研发生产也存在其限制，需以后的进一步研究以突破重重壁垒，使吸入制剂得到更广泛的应用。
参考文献
[1]李淼. 治疗雾霾致肺损伤的肺吸入给药系统研究[D].军事科学院,2018.
[2]宋立成,程浩,奂剑波,陈丽娜,韩志海.模拟舰船火灾烟雾吸入致急性肺损伤大鼠模型的建立与评估[J].中国实验动物学报,2018,26(05):631-638.
[3]王远飞,李曙芳,王新钢,王永丽,许文黎,黄立群,岳娟,安全.亚低温对放射性肺损伤大鼠的保护作用[J].中国实验动物学报,2018,26(05):624-630.
论文作者:王源崧1，2，季宇彬1，廖永红2
论文发表刊物:《医师在线（学术版）》2019年第04期
论文发表时间:2019/4/10
标签：损伤论文; 制剂论文; 肺部论文; 给药论文; 模型论文; 粒径论文; 患者论文; 《医师在线（学术版）》2019年第04期论文;