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【中图分类号】R544.1R255.3 【文献标识码】A
血浆中同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）≥ 10 μmol/L称为高同型半胱氨酸（hyperhomocysteinemia, HHcy）血症，伴有HHcy血症的原发性高血压则定义为H型高血压[1]。H型高血压是诱发多种心脑血管疾病，尤其是脑卒中最重要的危险因素。2010年版《中国高血压防治指南》已将HHcy作为一种新的心血管危险因素纳入高血压的危险分层中，2011年美国发布的最新脑卒中一级预防指南也将HHcy列为脑卒中一级预防中潜在的可以改变的危险因素。调查显示，近年来我国H型高血压患者数量增加较快，约占成人高血压患者的75%。随着H型高血压人群比率的增加，由此引发的脑卒中发生率也逐年增高，据估计，到2020年我国每年新发脑卒中患者将增加到400万人以上[2]。针对我国H型高血压的流行病学特征及其引发的不良预后，H型高血压已经成为临床和流行病学研究的热点。本文旨在阐述近年来有关Hcy与H型高血压的相关研究进展，从Hcy角度出发，为全面认识和防治H型高血压提供线索。
1.H型高血压的危害
调查显示，近年来我国缺血性脑卒中的发病率以每年8.7%的速度增长，远高于其他国家。而H型高血压是各种心脑血管疾病，尤其是脑卒中的独立危险因素[3,4]。大样本流行病学研究显示，HHcy和高血压在心脑血管事件上具有明显协同作用，H型高血压患者心脑血管事件发生率约为正常对照人群的25-30倍。一项6城市研究数据显示，我国H型高血压患者约占成人高血压患者的75% （男性占91%，女性占60%）。前瞻性调查亦表明，我国单纯高血压或HHcy患者，脑卒中风险分别是正常者的3.6倍和8.2倍，而H型高血压患者心脑血管事件的风险则高达12.1倍[3]。大量医学研究表明，血液中Hcy的水平与发生脑卒中的风险具有较强的关联性，随着Hcy水平的升高，发生脑卒中的危险性会不断增大。血浆Hcy每升高5 μmol/L，则相应脑卒中风险增加59%；Hcy每下降3 μmol/L，脑卒中风险则降低19%。H型高血压与心脑血管疾病的关系可能主要通过以下机制发挥作用：（1）损害内皮细胞功能，引起动脉粥样硬化；（2）促进血管平滑肌细胞增殖，使动脉壁弹性降低；（3）影响血小板存活，导致凝血机制异常，是血栓发生几率增加。此外，HHcy也是动脉粥样硬化的独立危险因素，可促进血栓形成，是冠状动脉粥样硬化性心脏病、外周血管病、动静脉血栓栓塞性疾病等多种血管性疾病的危险因子。
2.同型半胱氨酸
Hcy作为一种含硫非必需氨基酸，是甲硫氨酸代谢的重要中间产物。70-80%的Hcy以二硫键形式与血浆蛋白结合，20-30%形成二聚体Hcy，仅1%的Hcy以自由硫醇形式存在于循环中。因此，Hcy在血浆中以Hcy，Hcy二硫化物和Hcy-半胱氨酸这3种形式存在。通常所指的总Hcy浓度即血浆中游离和结合Hcy的总和。在正常机体内，Hcy的合成与代谢保持动态平衡。正常成人血浆Hcy浓度约为5~10 μmol/L，Hcy在体内主要有4条代谢途径：（1）甲基化途径：Hcy在亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下，最终甲基化生成蛋氨酸；（2）转硫化途径：Hcy与丝氨酸在胱硫酸-β-合成酶（CBS）催化下，最终被代谢为硫酸盐经尿液排泄；（3）Hcy直接释放到细胞外液；（4）甲基化的替代途径：以甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱-高半胱氨酸甲基转移酶作用下，二次甲基化生成蛋氨酸及二甲基甘氨酸。【Chen, Fischer,Robinson,Schnyder】。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆任何原因的甲硫氨酸或者Hcy代谢异常如代谢酶缺陷及叶酸、VitB12、VitB6缺乏等均可造成Hcy在体内蓄积形成HHcy血症。我国流行病学调查显示，以血浆Hcy ≥ 10 μmol/L为判断标准，中国人群HHcy发生率极高，南方为32%，北方为58%，并且成人高血压患者平均Hcy为15 μmol/L 。研究发现，Hcy水平的增高会引起收缩压和舒张压的增高。HHcy引起高血压的发病机制尚不明确，目前认为的可能机制主要包括（1）HHcy影响血管内皮功能，使血管舒张反应异常，扩血管物质减少，缩血管物质增加，总外周血管阻力增加而致血压升高；（2）HHcy促进血管弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成，使动脉壁的弹性改变，动脉硬度增加；（3）HHcy刺激血管平滑肌细胞增殖，使血管壁增厚而致舒张功能减弱，收缩压增高；（4）HHcy引起脂质代谢紊乱，促进板块钙化；（5）HHcy增强血管紧张素转化酶活性而致血压升高[6]。
3.MTHFR基因多态性与Hcy
影响血浆Hcy水平的因素主要分为遗传性因素和营养因素。另外，一些人口学特征和某些疾病也会影响血浆Hcy水平。其中，遗传性因素中的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是研究较多的基因。MTHFR是Hcy代谢过程中的关键酶之一，其中C677T是最常见，并且与人类心脑血管疾病关系密切的突变位点。研究表明，H型高血压患者中MTHFR基因C677T纯合突变可能是Hcy升高和H型高血压的重要遗传因素。该突变位于MTHFR基因第4外显子N端催化活性区域，当MTHFR 677C→T置换时会引起缬氨酸取代丙氨酸，从而导致MTHFR的热稳定性和酶活性降低，使Hcy再甲基化生产甲硫氨酸的代谢环节受阻，进而引起HHcy血症。纯合突变TT基因型MTHFR的活性仅正常（CC基因型）的30%，杂合突变CT基因型活性只有正常的65%，因此TT基因型患者血浆Hcy水平显著高于正常纯合子（C/C）和杂合子（C/T）患者[7]。我国人群MTHFR 677TT基因型携带率约为25%，远高于西方国家10-16%的水平，TT基因型患者血浆Hcy水平高，叶酸水平低，伴有高血压的现象很普遍，这也与我国H型高血压患者比例较高的现状相符。虽然部分研究已证实C677T位点突变在HHcy血症中扮演重要角色，但是也有研究表明MTHFR C677T基因突变与血浆Hcy不相关。这可能与各研究人群种族、样本量、研究方法及地域不同有关。因此仍需进一步从研究方法、人群选择、样本量及纳入标准等方面进行统一，保证研究结果的可靠性。此外，MTHFR基因多态性的确切作用机制和分子功能也需要进一步的探讨。
4.H型高血压的防治
H型高血压的定义强调了高血压和HHcy的双重危害，因此，对于H型高血压患者，单独控制血压是不充分的，需在降压的同时降低Hcy水平。结合Hcy的代谢途径，HHcy血症的防治可以从抑制Hcy的生成和促进Hcy的代谢角度出发。临床研究表明，补充叶酸可使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险显著下降25%。补充叶酸治疗HHcy已经列入我国新近高血压防治指南。此外，血管紧张素转化酶抑制剂类降压药对H型高血压有一定的治疗效果，并且和叶酸在降低心血管事件上具有显著协同作用。因此，临床上常常将ACEI类降压药与叶酸联合使用治疗H型高血压。针对中国H型高血压高发的特点，我国医药学专家自主研发出了I类新药马来酸依那普利叶酸片。依那普利叶酸片是体现多重危险因素综合防治的复发创新药物，其主要成分为马来酸依那普利和叶酸。大量临床试验表明依那普利叶酸片治疗H型高血压的临床效果较好，不仅可以降低患者的血压和血浆Hcy水平，还可以改善患者的血压波动和节律情况。并且大规模前瞻性随机对照IV期临床研究，进一步为依那普利叶酸片控制H型高血压的安全性及有效性提供新的证据。
除西医治疗方案外，中医药如山楂颗粒、银杏提取物等对HHcy均有一定的功效。
总之，H型高血压在我国发病率极高，并且可以增加多种心脑血管疾病发病的风险。临床治疗需根据H型高血压的发病机制和病因，采取联合降压和降Hcy的治疗方法。此外，要结合国内外研究现状，结合多种防治方法，逐步从以医疗为重点，向以预防保健为重点，综合防控。
参考文献
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[7]蒋萍,臧大维.急性脑梗死患者MTHFR基因多态性与血浆同型半胱氨酸水平的关系 [J]. 山东医药, 2014, 54 (8): 1-4,8
论文作者:汤华 李健
论文发表刊物:《解放军预防医学杂志》2015年第5期供稿
论文发表时间:2015/11/23
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