（河南省襄城县人民医院；河南襄城县 461700）
摘 要 目的: 观察中西医结合治疗慢性乙型病毒性肝炎的疗效。 方法：从我院门诊或病房经治的慢性乙型病毒性肝炎172例患者中，随机选出86例设为对照组只抗病毒用恩替卡韦；同样设观察组86例在服用恩替卡韦的基础上加服安络化纤丸。治疗一年后，观察二组患者在治疗前后相关客观指标的均值（病理学、肝功能生化学、病毒学、血清标记、放射影像学）。结果: 12个月后两组患者PCRHBVDNA的阴转率均为100%，两组比较无显著差异；且两组患者临床表现、肝生化功能等均有明显改善。联合组患者不论是临床表现、肝功能生化、病理学（部分缺失）、血清标记（用放射免疫法检测）肝纤维化、放射影像学（Fibroscan、、B超、CT、MRI）等多项指标优于对照组，特别是影像学（Fibroscan、或是B超、CT、MRI）、血清学（病理学缺失较多）分层分析比较提示，肝纤维化程度的改善更为明显(均p<0.05)。 结论: 中西医结合治疗慢性乙型病毒性肝炎（即“积证”安络化纤丸联合恩替卡韦组的抗肝纤维化）疗效显著。
关键词 中西医结合；安络化纤丸；恩替卡韦；慢性乙型病毒性肝炎；疗效
我们在门诊或病房，经常遇到部分患者应用抗病毒药后，其病毒载量非常稳定的保持在监测下线，但患者的肝功能时有小幅度的波动，各种评估肝脏硬化的信息也提示病情在持续进展，有的甚至快速发展成肝硬化或失代偿。该病的临床表现以“腹中有包块、常伴有睛、肤、尿黄、胸胁胀或痛或不适、胃脘胀满或闷痛、纳差乏力”等为主要证侯群即相当于中医“积症”、 “黄胆”、“胁痛”等证型特点。为探索这类问题，我们随机筛选出单纯抗病毒和联合抗纤维化两组患者的资料，分别设为对照组和观察组进行对比分析，结果发现：将有强效快速的抗病毒药恩替卡韦（从源头抑制了肝纤维化形成的启动因子）与有高效抗纤维化作用的安络化纤丸（对已形成的纤维化病理结构，给以降解、消溶、逆转）强强联合。取得了延缓或阻止（积证）这部分病人向肝硬化进展甚或逆转等疗效。现将我们应用安络化纤丸联合恩替卡韦，治疗慢乙肝肝纤维化疗效观察的结果报道如下：
1 资料与方法
1.1一般资料 方案设计与要求：选取治疗前的各项检查基线相近似的，如临床症状体症、肝功能生化、病毒载量、血清标记（用放射免疫法检测血清肝纤维化）、特别是放射影像学（Fibroscan、B超、CT、MRI）指标无统计学差异；治疗过程中变异较少（如剔除中途变更方案、有重叠或合并有其它（HCV、HIV、HCC、酒精肝、脂肪肝、自免肝、失代偿肝硬化等肝脏疾病）；且疗程至少一年的；无因为其它疾病而用其它药物大于四周以上的。筛选2008年1月至2014年1月间，在我院经治符合要求的患者，并符合“腹中有包块、常伴有睛、肤、尿黄、胸胁胀或痛或不适、胃脘胀满或闷痛、纳差乏力”中医积证【1】；2010年修订的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》【2】和2000年的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》【3】诊治标准的，且不论是有创的病理，还是无创的（血清标记、评分与数学模型、放射影像（CT、MRI、B超、Fibroscan））至少有一项证明或确诊为肝纤维化指标的所有患者中（两组在性别、年龄、病程等其它方面均具有可比性），随机筛选出单纯用恩替卡韦治疗的86例为对照组；从初始联合或序贯联合（优化、RGT）应用安络化纤丸和恩替卡韦的所有患者中，也随机筛选出86例为观察（目标）组。
1.2 治疗方法 观察组患者在服用恩替卡韦分散片(维力青，江西青峰药业有限公司生产)0.5mg/d,口服的基础上，同时联合应用安络化纤丸(森隆药业有限公司生产)2次/d，6克/次。对照组只服恩替卡韦片0.5mg/d；两组患者均以12个月为基本疗程。
1．3 观察方法 治疗前均有各项相关的基线检查；治疗中每个月检测HBV DNA（荧光定量PCR法），致阴转后再每三个月查一次；每月查肝功能；每三个月查肝脾B超、Fibroscan、CT、MRI等；并适时监测血常规及肾功能，必要时病理学、AFP、CEA、CA199和胃镜了解静脉曲张等，注意观察用药后的不良反应。临床表现如腹中有包块、常伴有睛、肤、尿黄、胸胁胀或痛或不适、胃脘胀满或闷痛、纳差乏力、二便不爽等。
1.4 判断指标及检测方法 因本研究主要是观察抗纤维化的疗效，故主要指标是无创的血清标记（用放射免疫法检测血清肝纤维化指标［层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)、四型胶原(IV-C),Ⅲ型前胶原(PCⅢ)］）和放射影像（FibroscanLS值【4】、B超治疗前后检查肝脏形质、门静脉、脾脏及脾静脉的大小）。有创的肝脏活检虽然是“金指标”但其并发症、高费用、重复性差、误差率高等不足，使大部分患者难以接受而是该资料缺失。肝纤维化评分和数学模型可信度低不作为主要指标。次要指标包括治疗前后和每月检测一次肝功能(TBiI、ALT、AST、A/G)，病毒载量PCRHBVDNA，部分患者必要时的增强CT、MRI，胃镜检查食道静脉曲张情况，病理指标（因缺失太多，不参与对比分析）、肝癌指标（如AFP、CEA、AFU、CA-199、CA-125等）、临床表现如腹中有包块、常伴有睛、肤、尿黄、胸胁胀或痛或不适、胃脘胀满或闷痛、纳差乏力、二便不爽等（因难以量化，不对比）。
1.5 统计学方法 计量资料用t检验，计数资料采用x2检验，p<0.05。
2 结 果
2．1两组患者在治疗前的基线指标如临床症状体症、肝功能、生化学、病毒载量、血清学（用放射免疫法检测血清肝纤维化），特别是影像学（Fibroscan、B超、CT、MRI）等指标，比较均无显著差异(p>0.05)。治疗12个月后，两组患者的上述各项指标均明显改善，但两组比较（除外纤维化相关指标）无显著差异(p>0.05)。
2．2两组治疗前后血清学肝纤维化指标均改善，且以观察组为显著(均p<0.05，见表1)。
2．4两组安全均良好，均未见明显不良反应和毒副作用。
3 讨 论
中医文献中没有“慢性乙型病毒性肝炎”的病名。但“胁痛”、“黄胆”“积聚”等的某些证型与慢性乙型病毒性肝炎非常相似。我们将临床表现以“腹中有包块，常伴有睛、肤、尿黄；胸胁胀或痛、胃脘胀满或闷痛、纳差乏力”等为主要证侯群的病人，进行对比分析。其病因多是饮食不节、情志刺激、虫毒感染、它病续发、湿热疫毒、寒邪内犯，肝脾受损，脏腑失和，气机阻滞，瘀血内结而成。该阶段是积证发展鼓胀过程中的一个中间证侯，是肝脾病证病机证侯的转折点；亦是“攻、消、散、补”治法的转折点；治疗大法应该为“疏肝健脾、活血化瘀、软坚通络”功效，俱有承上启下“初、中、未”的治疗作用。
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间【5】。治疗的主要措施包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗【6】，其中抗病毒治疗是关键，抗纤维化是目的，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒和抗纤维化治疗【7】。已故的美国的著名肝病专家Hans popper教授说过：“谁能阻止肝纤维化，谁就能治愈大多数肝病患者”【8】！肝纤维化是乙型肝炎病毒不断的在肝细胞内复制，病毒产生的抗原刺激宿主的免疫系统，反复攻击感染的肝细胞，使肝细胞受损、变性、坏死或凋亡，并同时启动抗损伤修复机制。抗损伤系统（如肝窦内皮HSEC、星状细胞HSC）一旦启动激活，即是无病毒复制，也可通过自分泌或旁分泌途径激活相关的炎症因子并呈瀑布式扩展，使细胞外基质（ECM）不断的持续稳定增加聚积，促进纤维间隔形成并向假小叶方向扩展，这种损伤与抗损伤的纤维化修复模式，贯穿于慢性肝病的各个阶段，是肝硬化形成的基本病理过程。
恩替卡韦是目前国内，所有可获得的且公认的抗病毒作用最强、耐药率最低、应答最快的新药；临床实践证明仿制的国产维力青也有相似的疗效且较进口货经济；抗病毒治疗是抗纤维化的病因治疗，但对已形成的纤维病变结构作用有限。安络化纤丸是由地黄、三七、水蛭、牛黄、僵蚕等组成的中成药。有完整的资料研究提示：通过健脾养肝、凉血活血、软坚散结、而发挥疏通肝血流、保肝护肝、消除肝内瘀血、阻止肝纤维化形成、并兼有调节免疫等作用，故可用于积证“初中未”三期的攻消散补的治疗。根据“安络化纤维丸临床论文汇集”等资料，我们认为安络化纤丸抗纤维化的可能作用机制为：保护和修复受损的肝窦内皮细胞HSEC，抑制其“去窗孔化”和ECM沉积而形成的“基膜化、毛细血管化”；同时还有抑制肝星状细胞HSC激活或活化的各个环节（自分泌和旁分泌），抑制纤维蛋白分泌，阻止ECM的形成，从源头上抑制ECM产生。还可能具有抑制与肝纤维化形成有关的细胞因子TGF的作用。又通过减少肝内基质金属蛋白酶抑制物的表达，进而增强基质金属蛋白、纤维溶解等酶的生物活性，达到降解已形成并沉积的ECM，从而使肝脏恢复原有的生理结构及功能，实现逆转肝硬化的可能【9】。
我们的研究证明：将强效快速的抗病毒药物恩替卡韦（从源头抑制了肝纤维化形成的启动因子）与有高效抗纤维化作用的安络化纤丸（对已形成的纤维化病理结构，给以降解、消溶、逆转）强强联合。取得了延缓或阻止（积证向鼓胀发展）这部分病人向肝硬化进展甚或逆转等预期目的。进一步分层分析提示：初始联合治疗较序惯治疗、优化或RGT更优；女性比男性好；年轻、早期、病程短比大龄、晚期、病程长的更优。另外发现，肝纤维化的诊断是治疗窗口前移非常重要的依据。用什么方法评估及其可靠性，也是目前研究的热点。所谓的“金标准”即肝脏组织活检也因取样和读片误差、并发症和费用高、重复性和依从性差等诸多不足而质疑，非创的如血清标记、诊断评分、数学模型、放射影像等研究正如火如荼，各有千秋，但均不成熟有待完善。有资料研究提示：在放射影像学（Fibroscan、B超、CT、MRI）动态评估的基础上，再结合其它无创诊断方法，形成综合评价的诊断其准确性可靠性可能更高，有可能取代有创的“金指标”肝活检。中医判断疗效标准的量化指标客观差、主观性较多，重复性差，可比性不如西医，有待今后进一步研究提高。
参考文献
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[3]中国中西医结合学会肝病专业委员会、肝纤维化中西医结合诊疗指南。中西医结合肝病杂志，2006，16(5):316—320
[4]肝脏硬度评估小组，瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见[J]，中华肝脏杂志，2013。21（6）420—424
[5]科技部十二五重大专项联合课题组专家，乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理[J]传染病信息2014，27（4）ⅰ--ⅷ
[6] 王宇明。感染病学第二版[M]，北京：人民卫生出版社，2010，409-453
[7]李兰娟，任红，传染病学，[M]，北京，人民卫生出版社，2013，17-43
[8] 姚光弼，临床肝脏病学第二版[M]，上海：上海科学技术出版社，2011，254-283
[9]余会元，安络化纤丸治疗慢性乙型病毒性肝炎肝硬化35例。中西医结合肝病杂志，2003，13（4）：240-241
论文作者:邵新亚
论文发表刊物:《医师在线》2016年6月第12期
论文发表时间:2016/8/8
标签：指标论文; 患者论文; 肝纤维化论文; 抗病毒论文; 化纤论文; 肝硬化论文; 肝脏论文; 《医师在线》2016年6月第12期论文;