周君 曹力源 于晓瑾
黑龙江中医药大学
【摘 要】抗胆碱能药物是临床重要的神经系统药物，其具有的对抗乙酰胆碱的生理活性特质使其在基础医学及防化医学领域发挥着重要的作用。受到体内胆碱受体分布和抗胆碱能药理作用的影响，使得抗胆碱能药物设计合成研究备受医学界关注。本文重点从含氮原子部分的设计与改造、环状基团的设计与改造及新型抗胆碱能药物的设计合成等方面对抗胆碱能药物设计合成展开研究。
【关键词】抗胆碱能药物；结构改造；设计合成
抗胆碱能药物可与胆碱能神经介质乙酞胆碱对胆碱受体进行共同竞争，因此可起到抗乙酰胆碱的作用，起到有效抑制胆碱能神经功能的显著作用。胆碱受体在人体中的发布极为广泛，因此，抗胆碱能药物在人体中发挥的作用可体现是多向性的，该药的药理作用表现出其复杂性[1]。临床运用其进行干预治疗，也表现出多向的毒副作用，因此，为提高抗胆碱能药物的治疗针对性及多项选择性，最大限度降低该药的毒副作用，近些年来，越来越多国内外学者从多个角度对出发抗胆碱能活性药物进行设计合成探讨，并取得了一定的进展。本文将抗胆碱能 药物的研究进展作为研究依据，从含氮原子部分的设计与改造、环状基团的设计与改造及新型抗胆碱能药物的设计合成等方面对抗胆碱能药物设计合成展开研究[2]。
1研究背景
从分子结构上来看，大部分的抗胆碱能药物表现出阿托品结构具有的特征。最早从植物中提取出来的生物碱为阿托品，其主要从曼陀罗、莨菪及颠茄等植物中提取。其分子结构与乙酰胆碱之间有很多相似的特性，均含有酯基部分和氮原子部分，此外，阿托品还包含一个环状基。根据此前进行的乙酰胆碱受体模型研究不难发现：要实现受体结合，该物质内必须含有氮原子部分与酯基部分。有关研究资料指出，如果运用基团取代乙酰胆碱内飞氮原子中的甲基，将会明显抑制拟胆碱能具有的活性，这个结论表明结合物质中含氮原子的部分是药物同受体可实现结合的关键性物质，为抗胆碱能药物同受体相结合不可或缺的关键部位[3]。将酯基部分与一个较大的亲脂性基团进行连接，可使受体部分实现附加结合，达到阻断乙酰胆碱的效果，形成抗胆碱，而此这样的基团也被称为“阻断基团”。随着研究的不断深入，近些年来，抗胆碱能药物的设计合成主要途径是找符合阿托品结构具有药效的基团，根据其性质将其引入至“阻断基团”内，同时按照生物电子等排原理实现基团交换，其结构改造方法则使用分子修饰等方法进行，旨在最大程度的找到一种选择性显著，但毒副作用较低的抗胆碱能药物。下面主要根据基团的改造类型阐述抗胆碱能药物的设计与改造。
2含氮原子部分的设计与改造
受到生理pH值的影响，不同的碱度产生的胺基衍生物的体积大小、形状及解离程度均会对抗胆碱能药物中含氮原子基团与受体间的亲和程度产生影响。现阶段研究的重点多数为研究环胺结构[4]。对于阿托品来说，其结构内包含的氮原子部分多为N-甲基氮杂双环烷，将N-甲基氮杂双环烷进行多次不同的设计和改造后，一些在研究中设计出氮杂环烷结构与N-甲基氮杂双环烷相比较多了一个碳原子，部分在研究中设计出的氮杂环烷结构与N-甲基氮杂双环烷相比较少了一个碳原子，部分研究设计出的氮杂环烷结构为以氮原子作为桥头原子同时运用其他基团来来取代氮原子内的甲基。还存在设计过程中简化双环结构，使用哌嗪、哌啶或者吗啉等单环作为替代物质。
3环状基团的设计与改造
多数的环状基团均处于乙酸酯的α-位。对于结合而成的化合物来讲，其中包含的R，R’可以为芳杂环、苯基、环戊基及环己基等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆一般情况下均认为相同碳原子上如果存在两个环状的阻断基团，则这个化合物的抗胆碱能作用将更加突出，其活性更加显著，如果将第三个环状的取代基结合进去之后将会大幅度降低其活性。环状基团的加入使使拟胆碱作用变化成为抗胆碱能作用，这种现象的根本原因可能与环状集团经疏水性与分子间力作用后与受体将发生了附加结合，因此很大程度上阻碍了乙酰胆碱介质靠近及受体结合，表现出显著的阻断屏障作用，因而研究报道中关于环状基团设计合成方面的报道相当活跃。在此前的研究中，将学者把l，2-苯骈异噁唑及3-乙酸当做母体，分别将环己基及四次甲基引入至α-位中，并分别合成了相应的化合物。结果显示，只有α-位内包含的环状基团可以满足抗胆碱能的活性需求，而罂粟碱与苯骈异噁唑内含的异哇琳在形状方面存在一定程度的相似性，因此，其化合物中可能具有向肌性和向神经性这两种解痉效果。由此可见，在α-位内的阻断基团不仅可以引入环状基团，还可将酯基等较大基团引入其中。将α与β两种异构醇与各种乙酸甲酯进行发送酯交换反应，取得的结果可看出α与β异构化合物，其药理作用实验结果指出：α与β异构体间的作用强度相差不大，差异性较小，但当取代基为时，与槟榔碱相产生的对抗比较，两者引起的震颤强度相一致，甚至大于阿托品，比较其与抗槟榔碱产生的分泌与扩瞳作用，强度稍弱于阿托品。
4新型抗胆碱能药物的设计与合成
除了上述两种较为常见的抗胆碱能药物的设计合成以外，根据抗胆构效关系提供的提示，其还可以从受体的模型出发，开展新型抗胆碱能药物的设计与合成。如，乙二胺基是组胺H1 受体拮抗剂最基本的结构特征，这种拮抗剂可起到显著抑制组胺对支气管和人体肠道平滑肌具有的收缩作用[5]。因此，可以根据乙二胺基=N—CH2CH2—N=结构具有的特异性，开展新型抗胆碱能药物的设计与合成研究。乙二胺基内所含的两个氮原子大部分分布在氮杂环内，患者与环状的基氮原子相连接。如，新型抗胆碱能药物结构设计合成过程中，在包含这种结构的化合物具有抗胆碱能活性中引入硫原子，部分结构内根本无法找到与抗胆碱活性物质较为符合的结构特征，虽然很多新型药物药理的结果差强人意，但对于不断挖掘抗胆碱能药物的治疗可能习性来讲，其还具有一定的研究意义
参考文献：
[1]张云淑，严保平，栗克清.精神分裂症患者抗胆碱能药物使用现状及影响因素分析[A].中华医学会（ChineseMedicalAssociation）、中华医学会精神医学分会（ChineseSocietyofPsychiatry）.中华医学会第十三次全国精神医学学术会议论文汇编 [C].中华医学会（ChineseMedicalAssociation）、中华医学会精神医学分会（ChineseSocietyofPsychiatry）：，2015：2.
[2]王艺曈，王茜，方翼.新型抗胆碱药物在慢性阻塞性肺疾病治疗中的研究状况[J].中国临床药理学杂志，2016，3210：949-951+960.
[3]黑子清，黄焕森，靳三庆，李雅兰，彭书崚，屠伟峰，肖晓山，肖金仿，徐世元，赵国栋.麻醉前应用抗胆碱能药物的专家共识[J].广东医学，2016，3717：2533-2535.
[4]洪斌，蒋火军.β受体激动剂与抗胆碱能药物疗效对比[J].中外医学研究，2015，1308：129-130.
[5].长期、高剂量应用抗胆碱能药物或增痴呆风险[J].浙江中西医结合杂志，2015，2505：435.
[6]徐庆庆，李向阳.抗胆碱能药物在慢性阻塞性肺疾病中的临床应用[J].中国医药指南，2015，1329：37-39.
论文作者:周君,曹力源,于晓瑾
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年2月第3期
论文发表时间:2018/7/10
标签：胆碱能论文; 基团论文; 药物论文; 受体论文; 环状论文; 原子论文; 乙酰胆碱论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年2月第3期论文;