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【摘要】目的：研究JBP485与头孢氨苄相互作用机制和药代动力学特征。方法：建立LC-MS/MS内标检测，以大鼠为生物样本，通过In-vivo吸收实验、In-vivo空肠灌流实验以及离体翻转肠实验，分别采用单独给药和联合给药进行对比，分析JBP485与头孢氨苄相互作用机制和药代动力学特征。结果：联合用药实验组在给药后JBP485与头孢氨苄的生物利用度、AUC皆低于单独给药对照组。结论：头孢氨苄对JBP485胃肠道吸收药代动力学有一定的抑制影响，在联合用药时需要进行适当的调整，更加科学合理的进行用药治疗。
【关键词】JBP485；头孢氨苄；药代动力学
【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）22-0385-02
JBP485是由人胎盘水解产物中分离或化学合成的方法得到的一种二肽，具有肝功能保护的效果。甘氨酰肌氨酸和二肽模型药物的抑制作用，在很大程度上影响口服JBP485的疗效[1]。头孢氨苄是最为常用的PEPT1转运体底物，口服头孢氨苄能够快速被吸收，且安全有效。目前，肝炎疾病的临床治疗当中，提出了JBP485和头抱氨节药物联合应用的治疗办法。本组研究当中，分析JBP485与头孢氨苄相互作用对药代动力学影响的验证实验，现报告如下。
1.材料与方法
1.1 材料
（1）实验动物：健康幼年雄性Wistar大鼠（210g～230g）。（2）细胞及细胞培养试剂：vector-HEK293细胞、William E medium培养基、胎牛血清（FBS）、Triton-X-100等。（3）试剂及药品：JBP485、头抱氨节对照品（含量94.4%）、甘氨酞肌氨酸以及自制三蒸水等。（4）仪器：API3200型液相色-串联质谱仪、Agilent1200高效液相色谱系统以及倒置生物显微镜等。
1.2 实验方法
采用LC-MS/MS法，测定JBP485与头孢氨苄药物的色谱条件和质谱条件。分析JBP485和头孢氨苄标准品溶液，获得质谱图。另取血浆、尿液、KRB缓冲液和各空白样品，加入JBP485和头孢氨苄标准品及相关实验样品，预处理血浆样品、尿液和KRB缓冲液样品以及肾切片样品，配置和测定标准曲线、线性范围、基质效应、回收率、精密度及稳定性。
1.2.1 In-vivo吸收实验 开始In-vivo吸收实验之前，实验用雄性Wistar大鼠禁食过夜（不禁水），行乙醚麻醉和灌胃器灌胃。一切就绪后，开始分组实验，分为单独JBP485对照组、单独头孢氨苄对照组以及联合用药实验组。其中单独JBP485对照组给药25mg/kg，单独头孢氨苄对照组给药50mg/kg，联合用药实验组给药50mg/kg。在给药后的各时间段分别进行颈静脉取血，测定JBP485与头孢氨苄血药浓度。
1.2.2 In-vivo空肠灌流实验 开始In-vivo吸收实验之前禁食过夜（不禁水），实验用雄性Wistar大鼠禁食过夜（不禁水），行乙醚麻醉和结扎胆管，插入出口管并扎紧，使用37℃的生理盐水进行空肠灌流，持续进行15min左右，溶于KRB当中。对照组将单独JBP485或单独头孢氨苄灌入空肠段内；实验组则进行联合用药，将JBP485+头孢氨苄共同于灌入灌入空肠段内，按照给药后各时间段进行静脉取血，测定JBP485与头孢氨苄血药浓度。
1.2.3离体翻转肠实验 对实验用雄性Wistar大鼠禁食过夜（不禁水）行乙醚麻醉，开腹腔取小肠段10cm左右，使用KRB营养液进行清洗，保持低温条件，去除肌肉和脂肪，翻转玻璃棒，黏膜向外而浆膜向内，在肠肛侧端结扎，固定小肠上端，固定位置为取样口。从取样口注入空白KRB营养液，在试管中垂直放入肠囊，内部含有药物溶液。将空白KRB营养液注满小肠，形成受药体系，有药物溶液的试管则为供药体系，在37℃恒温水浴下开始实验。供药体系实验分组分别为单独JBP485对照组、单独头孢氨苄、联合用药实验组、甘氨酰肌氨酸以及 JBP485+ JBP923等。测定实验组所加入JBP485与头孢氨苄的药物浓度或对照组单药物（JBP485或头孢氨苄）的浓度[2]。
2.结果
头孢氨苄对JBP485胃肠道吸收药代动力学、空肠吸收以及离体小肠吸收的影响如图1、2、3所示：
图1 头孢氨苄对JBP485胃肠道吸收药代动力学的影响
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图2 头孢氨苄对JBP485空肠吸收的影响
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图3 头孢氨苄对JBP485离体小肠吸收的影响
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3.讨论
肠黏膜转运蛋白是抑制药物在体内的吸收、分布和排泄的主要原因。在JBP485与头孢氨苄相互作用的药代动力学研究实验当中，应用JBP485联合头孢氨苄方法，可有效促进胃肠道对JBP485药物的吸收，但是JBP485与头孢氨苄之间相互作用，对JBP485胃肠道吸收药代动力学产生一定的影响[3]。通过In-vivo吸收实验、离体翻转肠实验、In-vivo空肠灌流实验，联合用药实验组药代动力学、空肠吸收以及离体小肠吸收的效果明显低于单独药物对照组，说明头孢氨苄对JBP485胃肠道吸收药代动力学、空肠吸收以及离体小肠吸收起到了一定的抑制作用。在临床疾病治疗当中，需要科学、合理进行JBP485与头孢氨苄的联合用药，提升临床治疗的可靠性。
【参考文献】
[1]王长远,刘琦,郭鑫金等.JBP485与头孢氨苄相互作用的药动学研究[A].中国药理学会.中国药理学会第十次全国学术会议专刊[C].中国药理学会:,2009:2.
[2]张健.JBP485与头孢氨苄相互作用的药代动力学研究[D].大连医科大学,2010.
[3]刘克辛.转运体介导的药物相互作用与临床安全用药[J].大连医科大学学报,2012,01:1-8.
论文作者:陈晓旋,钟红燕
论文发表刊物:《医药前沿》2016年8月第22期
论文发表时间:2016/8/8
标签：头孢论文; 氨苄论文; 空肠论文; 动力学论文; 实验组论文; 相互作用论文; 药物论文; 《医药前沿》2016年8月第22期论文;