曾杰
广西水电医院内科 广西南宁 530219
【摘 要】幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染与多种胃肠道疾病的发生、发展有关，如慢性胃炎、胃食管反流、消化性溃疡及胃癌等。根除Hp是防治这些疾病的重要措施。根除Hp传统的三联疗法包括两种抗生素加质子泵抑制剂。但是近年来，由于对抗生素的耐药不断增高，Hp的治愈率逐年下降。因此，合理用药在清除Hp方面显得尤为重要。本文对Hp现状、治疗方案及如何合理用药进行综述。
【关键词】幽门螺杆菌；根除；治疗方案
幽门螺杆菌（Helicobacter priori，Hp）是一种螺旋状弯曲的革兰染色阴性的微需氧细菌，是唯一能够在胃中生存的细菌。1982年Barry Marshall和Robin Warren第一次在在体外成功培养了Hp，并由此获得2005年的诺贝尔奖[1]。研究表明，Hp感染与多种疾病的发生、发展有关，如胃肠道疾病包括慢性胃炎、萎缩肠化、消化性溃疡、消化不良、胃淋巴瘤、胃癌等，以及其他非胃肠道疾病：如特发性血小板减少、过敏性紫癜、口腔疾病等[2，3]。近年来，由于Hp对抗生素的耐药性不断增加，传统的三联疗法的清除率逐年下降，一些新的治疗方案给临床耐药性、难治性Hp感染更多的选择，本文就Hp治疗的研究进展进行综述。
1.Hp感染的流行病学调查
世界各国及地区均有不同程度的Hp感染，范围为7%～87%[4]。流行病学调查发现，在西方发达国家，成年人Hp感染为4%～95%，儿童Hp感染率为4%～82%[5]。亚太地区是Hp感染的高发区，而不同的国家和地区Hp感染率也存在差异，为41.3%～91.3%[6-7]。其中中国的感染率处于平均水平，我国不同地区人群Hp感染率差异较大[8-9]。我国一项大型的调查发现，在自然人群中Hp的总感染率为56.22%，广东地区感染率最低为42.01%，西藏Hp的感染率最高为84.62%[10]。
2.Hp治疗的现状
2.1 Hp根除适应症
Hp感染的危害性已得到了广泛共识。Hp感染不仅是胃炎和消化性溃疡的主要致病菌，还是导致胃癌发生的高危因素[11]。研究表明，全球胃癌病例中Hp感染的检出率为60%。Hp感染可以在人-人之间传播[12]。因此根治Hp，除了可以减轻患者的不适症状外，对于预防胃癌的发生具有重要意义。根据最新于2017年发表的我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》，对Hp根除的指征做了明确的说明（表1）[13]。
2.2 Hp的耐药问题
一直以来，质子泵抑制剂（PPI）联合阿莫西林、克拉霉素组成的标准三联疗法是国内外Hp感染诊治共识推荐的一线方案。但研究显示，经典的三联方案的Hp根治率逐年下降，原因是多方面的，例如胃内细菌量大、不合理的用药、患者依从性差以及个体的遗传背景等，其中最主要的原因是Hp对抗生素的耐药导致治疗的失败。目前，临床上用于Hp根除的抗生素包括硝基咪唑类、大环内酯类、β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素和呋喃唑酮等，Hp耐药也多见于这些抗生素，尤其是一线治疗方案中常用的克拉霉素和甲硝唑，耐药问题尤为突出。受地理、经济、环境等因素影响，不同地区各种抗生素药物耐药性存在较大差异。
我国Hp感染对克拉霉素的平均耐药率为20%～50%，且呈上升趋势，北方地区尤为显著。其广泛应用于呼吸系统感染等临床治疗是其耐药率升高的主要原因。我国Hp感染对甲硝唑的平均耐药率为40%～88.3%，Hp对甲硝唑的耐药率持续处于高水平，且呈增长趋势。甲硝唑作为常用的抗厌氧菌药物，广泛应用于口腔感染、妇科炎症、寄生虫等疾病。南方地区甲硝唑耐药率更高，可能与南方环境湿热，阴道毛滴虫病、阿米巴病等发病率高，甲硝唑作为主要治疗药物，其耐药率更高有关。我国Hp感染对左氧氟沙星的平均耐药率为20%～50%，几年来也有明显升高的趋势。喹诺酮类药物的使用在我国非手术组中排首位，生产的抗菌药物人用、兽用各占一半。对肉类的摄入、对抗菌药物的滥用加快了对耐药菌株的自然选择。我国Hp对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率均远超国际推荐的经验性使用水平。在无药敏结果支持的情况下经验性选用这些药物，根除效果差。我国Hp对四环素、呋喃唑酮的耐药率不超过5%，但这2种药物不良反应较大，临床上无法广泛使用。阿莫西林是用于治疗Hp的唯一β-内酰胺类药物，我国Hp对阿莫西林的平均耐药率低于10%，南方及北方耐药率均较低，虽然有个别报道的耐药率超过70%，但由于未除外既往根除治疗的患者，可能存在获得新耐药的情况。因此，阿莫西林目前仍然是根除Hp的首选药物。Hp对抗生素的耐药已成为普遍现象。并随着抗生素的滥用和不合理运用，耐药情况还将日益严峻给Hp的治疗带来了巨大的挑战[14]。
3 治疗方案
3.1 三联疗法：标准三联疗法为PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑。三联疗法曾在世界范围内得到了广泛的认可，但是标准三联疗法的根除率已小于80％，远达不到临床要求，因此该方案现运用较少[15]。
3.2 四联疗法：国际上公认的含铋剂的四联疗法为PPI+铋剂+两种抗生素。因为铋剂可发挥抗Hp的作用，而且铋剂几乎不会对Hp产生耐药，这可以增加抗Hp治疗的根除率。近年来研究结果显示含铋剂的四联疗法可以获得满意的根除率，我国的数据亦显示其能够获得较好根除效果[16]。铋剂应用广泛，获得方便，众多共识均推荐含铋剂的四联疗法作为一线治疗方案。
3.3 序贯疗法：因为缺少新的有效的抗生素，zullo等在2000年最早提出序贯疗法，获得了98%的根除率，从此序贯疗法登上了历史的舞台[17]。标准的序贯疗法疗程为10天，前5天应用PPI+阿莫西林，后5天应用PPI+克拉霉素+甲硝唑。这种根除方案的主要优势是先给予阿莫西林抑制Hp细胞壁的合成，抑制Hp外排系统对克拉霉素的外排作用，从而提高克拉霉素在细胞中的浓度，提高根除率。一项包含了3011例患者的Meta分析显示：相较于标准三联疗法75.7%的根除率，序贯疗法根除率高达91%[18]。由于序贯疗法的Hp根除率较高，国外普遍将序贯疗法作为标准三联疗法根除失败的补救措施。但是在我国的一项大样本多中心研究显示：经典序贯疗法与标准三联疗法相比，根除率并无明显差异[19]。究其原因，可能与我国克拉霉素耐药率较高有关。序贯疗法服药周期较长，患者的依从性较差，可能会进一步较低其根除率。因此，在我国除非有铋剂使用禁忌症，才会排除序贯疗法作为初治方案。对于克拉霉素耐药率较低的地区，可试行选用序贯疗法。
3.4 伴同疗法：伴同疗法是指PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑的四联根除疗法，疗程为10天。1998年Treiber等首次报道其根除率达90%[20]。一项纳入1998年至2007年随机对照研究的Meta分析[21]显示，伴同方案根除率高于标准三联疗法。Gisbert等的一项Meta分析也显示：伴同疗法的根除率达到90%，而标准三联疗法根除率仅为78%[22]。相较于序贯疗法，伴同疗法有着相似的根除率，且在克拉霉素及甲硝唑耐药地区，伴同疗法根除率显著高于序贯疗法，提示伴同疗法对于克拉霉素及甲硝唑双重耐药菌株有较好的效果[23]。伴同疗法目前在我国尚无大规模临床数据，且需同时服用3种抗菌药物，不仅有可能增加抗菌药物不良反应，还使治疗失败后抗菌药物选择余地减小。而且我国Hp感染对克拉霉素和甲硝唑的耐药均较高，因此，不推荐伴同疗法在我国作为初治方案。
3.5 混合疗法：具体为前7天PPI+阿莫西林，后7d应用经典伴同方案（即PPI＋阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑）。由台湾学者Hsu等在2011年首次提出，其根除率能高达99.1%。混合疗法中，阿莫西林的疗程延长至14天，不仅降低细菌负荷量，同时克服了克拉霉素和甲硝唑的双重耐药性。伊朗的一项前瞻随机对照试验纳入了420例Hp感染的消化性溃疡患者，随机分为混合治疗组及经典序贯疗法组，结果显示混合治疗组根除率高于经典序贯疗法。而Molina-Infante等的一项随机对照研究显示，混合疗法根除率与14天伴同疗法相当[24]。但该方案可能和伴同方案、序贯治疗一样，面临着Hp对克拉霉素及甲硝唑的耐药对疗效的影响。目前对于混合疗法的研究较少，尚需要更多的临床研究数据。
3.6 高剂量疗法：胃内pH直接影响到抗生素的治疗效果，因此PPI是幽门螺杆菌根除方案的重要组成部分。研究表明增加PPI剂量可以提高幽门螺杆菌根除率。有学者研究采用奥美拉唑40mg+阿莫西林70mg，3次／d给药，根除率达90%以上，提示高剂量PPI给药能取得较好的疗效。然而土耳其的一项研究表明：包含大剂量奥美拉唑及阿莫西林的序贯疗法并未提高根除率。目前对于加大剂量PPI可以提高幽门螺杆菌根除率仍然存在争议，仍需要大样本的临床调查研究。在根除幽门螺杆菌时，可试行选用加大剂量的PPI作为基础用药以提高根除率，对于不适合或不能耐受加大剂量的患者，可优先选用埃索美拉唑作为基础用药。
3.7 根据药敏指导治疗：Hp感染同其他感染性疾病一样，如果有药敏结果指导治疗，那将可以获得最佳根除效果。我国的指南和欧洲指南对于2次根除失败的应该行Hp培养，并根据药敏结果指导治疗。但许多地方并不能完成Hp培养及药敏检查。
4. Hp根除方案的选择
由中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌（Hp）和消化性溃疡学组主办的“幽门螺杆菌感染处理Maastricht V共识研讨会暨第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识会”于2016年12月15～16日在浙江杭州召开，制订了我国第五次Hp感染处理共识。根据该共识，目前我国Hp感染推荐铋剂四联（PPI＋铋剂＋2种抗菌药物）作为主要的经验治疗根除Hp方案（推荐７种方案）（表2）。所有方案中均含有PPI和铋剂，因此选择方案就是选择抗菌药物组合。除含左氧氟沙星的方案不作为初次治疗方案外，根除方案不分一线、二线，应尽可能将疗效高的方案用于初次治疗。初次治疗失败后，可在其余方案中选择一种方案进行补救治疗，补救方案原则上不重复原方案。经验性铋剂四联治疗方案疗程为10或14d。
注：a标准剂量（PPI＋铋剂）（2次／d，餐前半小时口服）＋2种抗菌药物（餐后口服）。标准剂量PPI为艾司奥美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg（或20mg）、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、艾普拉唑5mg，以上选一；标准剂量铋剂为枸橼酸铋钾220mg（果胶铋标准剂量待确定）
5.治疗后随访
鉴于目前Hp根除率正处下降趋势，以及未根除者仍存在发生严重疾病的风险，因此推荐所有患者均应在根除治疗后行Hp复查[25]。多数患者根除治疗后不需要复查胃镜，可采用非侵入性方法检测Hp，尿素呼气试验是其中的最佳选择[26]。根除后检测时间强调Hp染检测前PPI至少应该停用2周，抗生素和铋剂化合物应该停用至少4周。因为服用抗菌药物、铋剂和某些具有抗菌作用中药或PPI均会影响检测结果。
参考文献：
[1]Marshall B J，Warren J R. UNIDENTIFIED CURVED BACILLI IN THE STOMACH OF PATIENTS WITH GASTRITIS AND PEPTIC ULCERATION*1[J]. Lancet，1984，323（8390）：1311-1315.
[2]邝敏亨. 幽门螺杆菌感染与消化系统疾病的研究进展[J]. 医学综述，2014，20（7）：1236-1238.
[3]章孺锦，冯春兵，罗红，等. 幽门螺杆菌感染与胃肠外疾病关系的研究进展[J]. 湖南中医杂志，2015，31（9）：168-170.
[4]Goh K L，Chan W K，Shiota S，et al. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and Public Health Implications[J]. Helicobacter，2010，1（s1）：1-6.
[5]Sierra M S，Hastings E V，Fagan-Garcia K，et al. Epidemiology，Transmission and Public Health Implications of Helicobacter pylori Infection in Western Countries[M]// Helicobacter Pylori：A Worldwide Perspective 2014. 2014.
[6]Tanih N F，Okeleye B I，Ndip L M，et al. Helicobacter pylori prevalence in dyspeptic patients in the Eastern Cape province - race and disease status.[J]. South African medical journal = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde，2010，100（11）：734-7.
[7]Hestvik E，Tylleskar T，Kaddumulindwa D H，et al. Helicobacter pylori in apparently healthy children aged 0-12 years in urban Kampala，Uganda：a community-based cross sectional survey.[J]. BMC Gastroenterology，2010，10（1）：1-9.
[8]陈飞，汤浩舟，贾妙兴. 上海地区健康体检者幽门螺杆菌感染率调查分析[J]. 中国全科医学，2013，16（29）：3464-3466.
[9]王燕. 健康体检人群中幽门螺杆菌感染状况及其管理分析[J]. 中国卫生产业，2016，13（18）：160-162.
[10]张万岱，胡伏莲，萧树东，等. 中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J]. 现代消化及介入诊疗，2010，15（5）：265-270.
[11]Graham D Y. Helicobacter pylori，Update：Gastric Cancer，Reliable Therapy，and Possible Benefits[J]. Gastroenterology，2015，148（4）：719-731.e3.
[12]Leja M，Axon A，Brenner H. Epidemiology of Helicobacter pylori infection.[J]. Helicobacter，2016，21（S1）：5.
[13]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学，2017，22（6）：346-360.
[14]潘宏年，汤海涛，魏文俊，等. 幽门螺杆菌感染的临床及耐药性分析[J]. 临床消化病杂志，2010，22（2）：79-81.
[15]谢川，吕农华. 幽门螺杆菌共识修改背景和概况[J]. 中国实用内科杂志，2013，33（3）：176-178.
[16]徐小青，孙钦娟，廖静贤，等. 含铋剂和克拉霉素的四联根除方案在幽门螺杆菌一线治疗中的作用[J]. 胃肠病学，2012，17（1）：5-9.
[17]Zullo A，Rinaldi V，Winn S，et al. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication.[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2000，14（6）：715.
[18]Gatta L，Vakil N，Leandro G，et al. Sequential Therapy or Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection：Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children[J]. American Journal of Gastroenterology，2009，136（5）：A-343-A-343.
[19]Yan X，Zhou L，Song Z，et al. SEQUENTIAL THERAPY FOR HELICOBACTER PYLORI ERADICATION IN ADULTS COMPARED WITH TRIPLE THERAPY IN CHINA：A MULTIPLE-CENTER，PROSPECTIVE，RANDOMIZED，CONTROLLED TRIAL[J]. Helicobacter，2011：87-87.
[20]Treiber G，Wittig J，Ammon S，et al. Clinical outcome and influencing factors of a new short-term quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication：a randomized controlled trial（MACLOR study）[J]. Archives of Internal Medicine，2002，162（2）：153-60.
[21]Wu D C，Hsu P I，Wu J Y，et al. Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradication of H pylori infection.[J]. Clinical Gastroenterology & Hepatology the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association，2010，8（1）：36-41.e1.
[22]Gisbert J P，Calvet X. Review article：Non-bismuth quadruple（concomitant）therapy for Helicobater pylori eradication[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2011，34（6）：604-17.
[23]Wang R X，Jian Q. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication.[J]. Annals of Internal Medicine，2009，146（8）：556.
[24]Molina-Infante J，Romano M，Bermejo M F，et al. 242 14-Day，High-Dose Acid Suppression，Non-Bismuth Quadruple Therapies（Hybrid vs. Concomitant）for Helicobacter pylori Infection：A Randomized Trial[J]. Gastroenterology，2013，144（5）：S-53-S-53.
[25]Bayerdörffer E，Miehlke S，Mannes G A，et al. Double-blind trial of omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori，infection in patients with duodenal ulcers[J]. Gastroenterology，1995，108（5）：1412-7.
[26]Atkinson N S S，Braden B. Helicobacter Pylori，Infection：Diagnostic Strategies in Primary Diagnosis and After Therapy[J]. Digestive Diseases & Sciences，2015，61（1）：1-6.
论文作者:曾杰
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年1月第1期
论文发表时间:2018/5/19
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