（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 麻醉科，北京 100730）
摘要
丙泊酚注射液是一种临床常用的静脉麻醉药，使用时注射疼痛较常见，包括即时疼痛和延迟疼痛。影响因素包括静脉口径、注射速度、静脉输液的速度、药物浓度、血液缓冲效应、药物温度、混注药物等。预防措施分为药物预防、改变丙泊酚剂型和其他措施。目前推荐混合使用两种或两种以上药物或方法来减轻丙泊酚注射疼痛。
关键词 丙泊酚、注射疼痛、机制、防治
丙泊酚注射液是一种临床常用的静脉麻醉药，具有起效快、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少、适用范围广（可用于麻醉诱导和维持）、剂量易于掌握等优点。作为一个经典的静脉麻醉药，注射部位疼痛是其给患者带来的主要不适，被称为丙泊酚注射疼痛（pain on propofol injection, POPI）。POPI虽不至于导致严重后果，却经常给病人留下不愉快的回忆。鉴于POPI的高发生率，因此被美国麻醉界列为当代麻醉7大重要事件之一。本文就POPI发生机制及防治措施的研究进展加以综述。
1 药物理化性质
丙泊酚化学名称为2，6-双异丙基酚，具有高脂溶性，室温下为油状，不溶于水。早期临床制剂为聚氧乙基蓖麻油溶液（Cremophor EL），因过敏反应，现改为乳剂，内含1%丙泊酚（W/V）、10%大豆油（W/V）、2.25%甘油（W/V）、1.2%纯化卵磷脂（W/V）。在美国还加入0.005%依地酸二钠,作为细菌生长的抑制剂。制剂为白色乳状液体，pH7.0,稍有粘性，易于注射，在室温下稳定，对光不敏感。在成年人麻醉诱导过程中注射痛发生率为25%~90%。
2 致痛机制
POPI包括即时疼痛和延迟疼痛，即时疼痛是药物直接刺激血管内皮引起的。延迟疼痛具有10～20s的疼痛潜伏期，主要是丙泊酚刺激血管内皮后激发激肽释放酶-激肽系统产生缓激肽，引起血管扩张和穿透性增强，增加了游离丙泊酚和血管壁内自由神经末稍的接触，从而导致疼痛。过去推测丙泊酚通过直接或间接（酶-激肽系统）刺激血管壁的自由神经末梢产生疼痛。最近一项研究证实丙泊酚通过激活血管周围神经末梢的瞬时受体电位通道蛋白V1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)和瞬时受体电位通道蛋白A1(transient receptor potential A1, TRPA1)产生注射痛[1]。Fischer等人[2]也发现丙泊酚作用于TRPA1和TRPV1，导致神经末梢去极化从而释放神经肽CGRP(降钙素基因相关肽)，引起血管扩张和穿透性增强，介导外周神经致敏和脊髓背角神经敏化，从而产生疼痛。
大量研究表明，影响POPI发生率和强度的因素有很多，其中包括静脉口径、注射速度、静脉输液的速度、药物浓度、血液缓冲效应、药物温度、混注药物等。性别对POPI的影响尚存争议，但似乎女性发生概率更高。
3 预防丙泊酚注射疼痛的措施
3.1 药物预防措施
3.1.1 利多卡因
由于利多卡因具有局麻作用，故可作为降低POPI的药物。常规的做法有两种；一是在静脉注射丙泊酚之前预注利多卡因，用或不用止血带；二是预先将丙泊酚与利多卡因按一定比例混合后使用。预注利多卡因后再注入丙泊酚可以减轻注射痛， 且随着利多卡因剂量的增加注射痛的发生率降低[3]。利多卡因混注效果要优于预注[4]。混合液中利多卡因浓度为0.2%~0.25%，是预防丙泊酚注射痛的适宜浓度[5]。
3.1.2 氯胺酮
静脉麻醉药氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸( Nmethyl-D-aspartic acid，NMDA) 受体拮抗药具有安眠和镇痛作用。氯胺酮减少POPI的机理尚不明确，认为与作用于局部血管有关，而不是通过中枢机制，此外也有研究认为可能与作用于NMDA受体有关。文献报道，静脉注射氯胺酮0.1mg/kg～1 mg/kg均能有效降低丙泊酚注射痛。氯胺酮预注的半数有效剂量(50% effective dose,?ED50)为0.227 mg/kg，95%有效剂量（ED95）为0.283 mg/kg，故预注0.3 mg/kg可明显减少POPI［6］。
3.1.3 阿片类镇痛药
阿片类是一种中枢受体介导的镇痛药。静脉注射阿片类药物可以显著减少POPI 。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆预注芬太尼2μg/kg或将芬太尼与丙泊酚混合都能显著减少POPI，且后者效果更佳[7]。近10年，在众多阿片类药物之间，瑞芬太尼被用来减轻POPI的报道最为常见。在一项随机双盲的研究中[8]，瑞芬太尼组（预注泵速0.35μg/kg/min,持续时间30s）和利多卡因组（1%丙泊酚与1%利多卡因按10:1混合）POPI发生概率相似，均为37.8%。若将瑞芬太尼和利多卡因联合使用，可将注射痛降至8.7%，并且中重度POPI的发生率明显降低。但最近有研究发现[9]，利多卡因和甲氧氯普胺降低POPI的效果明显优于瑞芬太尼和氯胺酮。
3.1.4止吐药
很多的止吐药，如甲氧氯普胺，均具有局麻作用，可以用来降低POPI。预注甲氧氯普胺和利多卡因对于预防POPI效果相似[9]。
3.1.5吸入性麻醉药
丙泊酚注入前吸入一氧化二氮(N2O) 和七氟烷可以有效地降低POPI。在患者预吸氧的同时吸入3%的七氟烷，持续时间1分钟，若配合使用利多卡因，可彻底消除POPI [10]。最近Kim?等人[11]研究发现，预吸氧的同时吸入 67%的N2O可明确减轻POPI。单独使用N2O或者N2O联用利多卡因，效果都要优于单独使用利多卡因。
3.1.6其他药物
此外，对乙酰氨基酚、α2受体激动剂（可乐定和右旋美托咪定）、地塞米松、苯海拉明、硫酸镁、麻黄素、亚甲蓝等药物都被报道可降低POPI。
3.2改变丙泊酚剂型
目前的丙泊酚剂型除了存在注射痛，还可导致肌肉痉挛、全身感染、过敏反应、高脂血症等。因此，开发具有良好水溶性及药代动力学性质的新型丙泊酚衍生物很有必要。
3.2.1改变丙泊酚脂肪乳中丙泊酚和脂质的比例
研究发现［12］降低丙泊酚脂肪乳中脂质含量( 如将大豆油含量从10% 降至5%) 和增加丙泊酚浓度( 从10 mg/mL增加到60 mg/mL) 不改变药物的药效学，但POPI发生率增加，主要是由于丙泊酚水相浓度增加，脂相浓度降低，从而引起POPI发生率增加。
3.2.2丙泊酚中长链脂肪乳
传统认为用丙泊酚中长链脂肪乳取代长链脂肪乳可明显减少POPI，可能的原因是前者可减少30% ～45%的游离异丙酚。丙泊酚中长链脂肪乳的效果在儿童中应用的相关研究结果不一致。
3.2.3丙泊酚非乳制剂
2007年Daewon制药公司在韩国上市了丙泊酚微乳Aquafol,利用常温下为液态的丙泊酚自身为油相，从而杜绝了脂质的使用。临床研究表明Aquafol的药效及药动学与目前广泛使用的丙泊酚无明显差异，但POPI更为显著。可能的原因是水相时游离丙泊酚的浓度较高。另一种非乳制剂是丙泊酚环糊精，由丙泊酚溶解在羟乙基-β-环糊精和水中而形成，但并不降低POPI。
3.2.4丙泊酚前药
丙泊酚化学结构中存在一个游离羟基，是理想的磷酸化前药的切入位点。丙泊酚前药必须在体内先转化为丙泊酚，才能达到镇静效果。目前，基于丙泊酚的磷酸化改造主要有两种具体方案，即经传统的、经亚甲基连接的磷酸酯钠盐（Fospropofol Disodium）和直接连接的亚甲基二钠盐。2008年12月，美国FDA批准了由Eisai公司提交的Fospropofol Disodium的上市申请，该前药可以引发较少的注射疼痛。
3.3 其他预防措施
3.3.1 注射技术
相关因素包括：①静脉口径：人手背注射痛发生率为25%~90%，而上肢注射痛发生率为3%~36%，疼痛发生率显著降低。原理可能是从较粗的血管内注药时，药液被注入血流中央，其接触敏感的血管壁的机会较少。②注药速度：慢速注射时疼痛比快速注射严重，因后者药液更快地被血液从静脉局部取代，注速越慢，刺激性成分与内皮接触时间越长，介质释放增加，注射痛发生率升高。③输液速度：注入药物而未停止输液时，注射痛发生率较停止输液者为高，其强度与输液速度成正比。原因与注药速度相似。
3.3.2浓度改变
药物稀释后浓度下降，注射痛发生随之减少。将丙泊酚浓度从1%降至0.5%可明显降低注射疼痛。但这个方法可能实用性不大，因为诱导时需要较大容积的药物。
3.3.3温度
过去认为，冷却至4℃的丙泊酚相较室温药液，可使疼痛发生率明显下降且药物效能不变，可能原因为减缓了激肽瀑布反应。Terada等人[113]发现冷却后可将注射痛从39%降至17%，若联合应用利多卡因则可降至8%。也有报道将丙泊酚加热至体温可明确降低注射痛的发生率和强度，但有细菌感染的风险。总的来说，单独冷却或加温比较费时、效果尚存争议，且存在感染风险。
3.3.4碱性化
Ozgul等人[14]最近发现，在给予丙泊酚之前注射碱性化的利多卡因0.05 ml/kg（2%利多卡因5ml+8.4%碳酸氢钠1ml+生理盐水4ml）较单独使用利多卡因0.05 ml/kg（2%利多卡因5ml+生理盐水5ml）可明显降低注射痛的发生率。
总结
POPI是一个普遍问题。发生机制可能是丙泊酚作用于TRPA1和TRPV1，导致神经末梢去极化释放神经肽CGRP(降钙素基因相关肽)，引起血管扩张和穿透性增强，介导外周神经致敏和脊髓背角神经敏化，从而导致疼痛。预防方法很多，效果不一，推荐混合使用两种或两种以上药物或方法来减轻POPI。当将具有局麻作用和具有中枢镇静镇痛作用的药物混合，并快速注射到大静脉之中，可将POPI降低到几乎可以忽略的水平。
参考文献
1.Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. General anesthetics activate a nociceptive ion channel to enhance pain and inflammation[J].?Proc Natl Acad Sci USA.?2008;105:8784–9.
2.Fischer MJ, Leffler A, Niedermirtl F, Kistner K, Eberhardt M, Reeh PW, et al. The general anesthetic propofol excites nociceptors by activating TRPV1 and TRPA1 rather than GABAA receptors[J].?J Biol Chem. 2010;285:34781–92.??
3.Vida Ayatollahi,Shekoufeh behdad,Saeed Kargar, et al.Comparison of effects of ephedrine,lidocaine and ketamine with placebo on injection pain,hypotension and bradycardia due to propofol injection:a randomized placebo controlled clinical trial[J].Acta Med Iran,2012,50(9):609-614.
4.牛丽,宣燕,王江.利多卡因预防丙泊酚注射痛效果的Meta分析[J].中国循证医学杂志, 2013,13(9): 1129-1136.
5.尹丹琴.利多卡因预防丙泊酚注射痛的最佳浓度监测[J].白求恩医学杂志,2014,12(5) : 493-494．
论文作者:黄秀丽 虞雪融
论文发表刊物:《医师在线》2018年1月上第1期
论文发表时间:2018/5/10
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