关键词：尼古丁; 精神分裂症；多巴胺；感觉门控
Progress in smoking and schizophrenia
Quanjie CHEN Xueyuan HUANG
Abstract: Objctive: This article will focus on the relationship between smoking and schizophrenia. Methods: Review relevant literature at home and abroad. RESULTS: Smoking was found to affect the efficacy of antipsychotic drugs, affect neurotransmitters, affect the final effects of sensory gating and schizophrenia. Conclusion: There is an inevitable connection between schizophrenia and smoking. Smoking cessation affects the negative symptoms of schizophrenia.
Keywords: nicotine; schizophrenia; dopamine; sensory gating
精神分裂症（Schizophrenia，SCH）是以情感认知、意志行为等多方面障碍以及行为活动与周围环境所不协调的脑功能异常疾病[1]，精神分裂症患者的吸烟率约是正常人吸烟率的 3 倍[2]， 而在精神分裂症患者中超过于 60％都是吸烟者[3]，超过 35.5％的患者每天吸 20
支或者更多的香烟[4]。烟草中最主要的成分就是尼古丁（Nicotine），它约占烟草质的 1.5 ，几乎达到香烟中总生物碱含量的 95 [5]。尼古丁是能使 N 胆碱受体激动的代表物质，对 N1和N2 受体均有作用，同时因为它具有脂溶性，可以透过血脑屏障（Blood brain barrier， BBB）从而对中枢神经系统发生作用。
精神分裂症和尼古丁都或多或少与大脑相关，两者之间或许存在不可忽视的关系。近年来就两者间的关系多名学者进行了深度的探寻研究，首先烟草本身具有易感性，而精神分裂症患者对烟草的易感性甚至可能超过对疾病易感性本身[6]，也有研究认为吸烟是引起精神分裂症的环境易感因素, 又或着吸烟本身就是精神分裂症患者的一种自我用药的行为, 又或是存在某种能够使个体对吸烟与精神分裂症同时产生易感性的物质[7]。
下面将从吸烟对精神类药物疗效的影响、吸烟对神经递质的影响和吸烟对感觉门控三个
方面主要概述吸烟与精神分裂症之间的联系。
一、 吸烟对抗精神类药物疗效的作用
吸烟对抗精神类药物疗效作用影响的研究从上世纪 90 年代就已出现，孙振晓等对吸烟和不吸烟的精神分裂患者进行临床对照实验，并在研究中发现，吸烟组在用药种类和剂量都 与对照组相同的情况下，吸烟组药物的疗效明显比对照组药物疗效差[8]。随着科学技术的进步，更多学者通过临床研究发现氯氮平这类抗精神分裂药物对吸烟患者的治疗效果反而优于
非吸烟患者。冯敏等采用条件回避反应（conditioned avoidance response,CAR）模型以药物-药物条件化(drug-drug conditioning,DDC)为范式对尼古丁与氯氮平之间的相互作用进行了系列系统实验，发现尼古丁减弱了氯氮平的耐受作用，使得吸烟患者的治疗效果更好[9]。
两个实验虽然结果相反，但其存在共通之处，即烟草对抗精神病药物作用的减弱，而烟草的减弱作用因药物种类不同而不同，它既可能对药物不良反应的减弱，也有可能是对药物 药理作用的减弱作用，这种减弱作用产生的的机制可能是吸烟所产生的多环芳烃是诱导肝药 酶(CYPIA2)降低从而降低药物的血药浓度的诱导剂[10]。正因为烟草具有减弱抗精神病药物作用的效果，所以在临床上发现，精神分裂症中吸烟的患者抗精神类药物的使用量要明显高 于未吸烟患者者。[11]
同样也有研究发现抗精神类药物利培酮治疗疾病的过程中出现严重的不良反应之一锥体外系副反应（Extrapyramidalsymptoms,EPS）[12]，EPS 主要表现为急性肌张力障碍静坐不能和轻度帕金森症[13]，而吸烟可以一定程度上减弱精神分裂症阴性症状，锥体外系症状，对认知功能和情绪症状有益，国外研究发现尼古丁贴片能显著缓解抗精神病药引起的 EPS症状[14]。
吸烟对抗精神类药物的影响机制在目前的研究中主要为烟草主要成分对肝药酶的抑制， 通过对肝药酶的抑制来降低药物血药浓度，进而使药物疗效和不良反应同时下降。烟草本来就具有高度的易感性，在烟草能缓解精神分裂症患者不良反应的情况下，烟草的作用对精神分裂症患者来说无疑是被放大的，甚至在一些研究中发现戒烟反而有可能会使精神分裂症患者的病情恶化[15]。
二、 吸烟对神经递质的影响
虽然精神分裂症发病机制尚未完全明晰，但是在研究中发现精神分裂症与多巴胺分泌不足密切相关，多巴胺分泌不足会引起阴性症状使快感丧失诱发精神类疾病。
烟草的主要成分尼古丁，能够与分布在皮层、海马体和小脑等脑部区域的突触前膜上烟碱型乙酰胆碱能受体（nAChR） 结合，使 nAChR 兴奋，增加多种神经递质的释放，尤其是能够激活中脑边缘多巴胺能的通路，导致大量的多巴胺释放，然后产生的多巴胺作用于脑内 的多巴胺受体，促使机体产生愉悦欣快的感觉[16]。
中脑边缘多巴胺系统是奖赏(自然奖赏、药物奖赏)的共同通路[17]，在对尼古丁高使用率精神分裂症患者的研究中发现，尼古丁可以增加中脑边缘皮质醇细胞核中的多巴胺能活性伏地和前额皮质[18]，缓解精神分裂患者多巴胺分泌不足的情况，从而减轻阴性症状。也有研究发现尼古丁可以引起中枢乙酰胆碱和儿茶酚胺的释放，激活大脑皮质和网状。脑干边缘系统多巴胺的更新,又可抑制单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）的活性[19]，MAO 有MAOA和 MAOB 两种类型，MAOA 分布在儿茶酚胺中，MAOB 分布在 5-羟色胺能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中，MAO 参与了多巴胺的降解，尼古丁抑制因MAO 而导致的多巴胺降解从而减轻或消除因为单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的精神类疾病[7]。在 Goff 等对尼古丁与多巴胺两者关系的动物实验中发现，长期应用尼古丁有延缓纹状体多巴胺神经元的退化和增加伏核、前额叶皮层多巴胺的释放，以及降低脑内乙酰胆碱水平的作用[20]。
三、 吸烟对感觉门控的影响
精神分裂症的发病诱因有可能是感觉门控的损伤。
感觉门控( sensorygating，SG) 是指大脑可以抑制无关刺激的输入，通过滤除无关刺 激使大脑更高级的功能不因刺激超载而引起损伤。感觉门控的损伤会导致无关感觉刺激超载，大脑因为受到无关感觉的不断刺激从而诱发各种精神症状[21]。
SG 的测量方法有两种，即 P50 感觉门控(P50 sensory gating)和惊吓刺激前抑制
（ prepulse inhibition,PPI ）， P50 感觉门控存在两种检测模式:条件-测试刺激模式 (conditioning and tes ting stim ulus paradigm) 和刺激序列模式(stimulus train paradigm)[22]，p50 感觉门控抑制是精神分裂症稳定的一个生物标记[23]，研究中发现双向情 感性精神障碍患者在躁狂状态下 P50 感觉门控抑制缺失，精神分裂症患者存在明显的 P50感觉门控异常[24]。
通过对精神疾病动物模型进行解剖发现动物模型海马体体积减少、锥体细胞神经结构排列异常。通过这些现象发现多巴胺能和胆碱能系统在感觉门控机能改变上扮演着重要角色， 从而印证了尼古丁可以通过对神经递质作用从而影响感觉门控缓解精神分裂症症状。
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吸烟对感觉门控的影响主要和烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）有关，人体内含有的 nAChR属于配体门控离子通道耦联受体[25]，尼古丁的摄入直接作用于nAChR 可以纠正 P50 听觉诱发电位阈值缺陷(P50 auditory evoked potentialg at ingdefict)和动眼运动障碍 (disordered smoothe pursuiteye movements)两种精神生理缺陷[26]。在国外研究中也发现，精神分裂症患者及其一级亲属存在听感觉门控点位门控异常，尼古丁可以部分改善精神分裂症患者及其一级亲属的感觉门控缺陷[27]。
从基因层面来看，P50 异常原因与 15 号染色体存在连锁关系，P50 具体定位在烟碱型乙酰胆碱能受体 -7 亚型基因（CHRNA7）部位[23]，CHRNA7 的变异与精神分裂症患者感觉门控抑制缺陷具有显著相关性[2]。在哺乳动物脑内，尼古丁可以通过对 -7 型nAChR 受体发挥作用[28]进而缓解因P50 异常而导致的精神分裂症。
四、 总结与展望
吸烟与精神分裂症存在着千丝万缕的联系，探索两者的关系有利于深入的了解精神分裂症发病机制和吸烟成瘾机制。烟草本身是一个复杂的混合物，而目前的研究仅仅只是针对于 尼古丁，没有从烟草组成出发全局的联合的看待烟草的成瘾机制，同时烟草的作用位点除了 有大脑以外，还有心血管、脂肪细胞等其他位点，而这些除了大脑以外的靶点是否与精神类 疾病有关还有待研究和考察，综合的全面的更高层次的研究吸烟和精神分裂症的关系，有助 于缓解精神分裂症患者的痛苦的症状，为他们带来希望的春天。
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论文作者:陈泉洁
论文发表刊物:《健康世界》2020年2期
论文发表时间:2020/3/17
标签：精神分裂症论文; 门控论文; 尼古丁论文; 多巴胺论文; 患者论文; 感觉论文; 受体论文; 《健康世界》2020年2期论文;