刘跃忠鹤北林业局医院 黑龙江省鹤岗市 154212
【摘 要】目的：方法：取清洁级雄性（SD）大鼠40 只，标准饲料适应性喂养1 周，检测心电图正常后入选。随机分为2 组，每组各20 只，即：曲美他嗦治疗组（T 组）及复方曲美他嗪与宽心合剂联合治疗组（A 组）。2 组采用开胸结扎左冠脉前降支的方法制作大鼠急性心肌梗死模型，术前术后查体表心电图，以II 导ST 段弓背向上抬高和直视下心尖部心肌组织变暗红为结扎成功的标志。术前1 周（直至术前3h）及术后12h 开始每日各药物治疗组分别给予相应药物日常量灌胃1 次，术后4 周，断头处死各组大鼠。取心脏，称重，计算心肌肥厚指数，测定心肌胶原含量并分别应用光镜和电镜观察心肌细胞结构改变及心肌胶原增生情况。结果：光镜HE 染色和电镜结果显示：K 组心肌及线粒体破坏比A 组严重，MASSON 染色结果：中A 组减轻比K 组明显。结论：.复方曲美他嗪与宽心合剂能够减少急性心肌梗死后心肌细胞坏死、优化心肌代谢而起到保护心肌作用
【关键词】复方，曲美他嗪，急性心肌缺血
心血管疾病是现代人类的第一大杀手。在2005 年相关统计中，全球约有1750 万人死于心血管疾病，占总死亡人数的30%。因此对心血管疾病预防及治疗成为了医疗工作的重点。曲美他是目前抗心肌缺血代谢疗法的一种重要药物。它抑制脂肪酸氧化和刺激葡萄糖氧化，并对缺血的心肌细胞提供一定程度的保护作用，而且不影响血流动力学。临床应用日益广泛，本文就曲美他嗪与急性心肌梗死的研究进展予以综述。
1.1 材料清洁级雄性健康SD（Sprague Dawley）大鼠40 只，6 周龄，体重150-180g。
曲美他嗪原料药（trimetazidine，常州高新技术开发区三维工业技术研究所有限公司；左卡尼汀原料药（L-carnitine），常州高新技术开发区三维工业技术研究所有限公司；氯化硝基四氮哩兰（Nitrotetrazolium blue chloride），上海市国药集团化学试剂有限公司。
1.2 方法所有SD 大鼠经标准颗粒饲料及清水于恒温动物房中试养1周后，依据随机数字表法随机分为2 组，即：曲美他嗪组和复方曲美他嗪组。2 组均参照Pfeffer 等的方法建立大鼠急性心肌梗死模型，术前1w（直至术前3h）各药物治疗组分别给予相应药物日常量灌胃1 次，术后12h 开始在普通饲养基础上，曲美他加宽心合剂联合治疗组给予曲美他嗪20mg/kg 及宽心合剂左卡尼汀20ml/kg 联合灌胃。
急性心肌缺血模型制备方法：动物称重，腹腔注射给受试药物后用乙醚麻醉，仰卧固定在鼠台，用75%酒精消毒左侧胸部皮肤，沿胸骨左缘第3-4 肋间开胸，剪开心包，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心耳之间找出冠状动脉前降支，用圆形无创缝合针6/0丝线穿过冠状动脉前降支起始部下2 mm 处并结扎，造成急性心肌缺血模型。
组织学定量检测急性心肌缺血程度方法：造成急性心肌缺血模型后3 小时后断头处死大鼠。摘取心脏，用生理盐水冲洗，除去血污，滤纸吸干，称全心重量，剪去心耳和右心室后称左心室重。将左心室切成0.2cm 厚的心肌片，置37℃ 0.1%氯化硝基四氮哩蓝（NBT）液孵育15-20min。染色过程中不时摇动染色液使之与心肌充分接触。20 分钟后立即用水冲去多余染料。梗死心肌不着色，非梗死心肌被染成着蓝黑色，剪去着色部分，将未着色的梗死区称重。计算梗死区心肌重与左心室重的比值。
实验结果以均数±标准差表示，与溶剂对照组行二样本均数比较的t 检验统计分析，P<0.05 为统计学差异具有显著性。
1.3 疗效评价疗效评价标准参照《妇产科诊疗常规》，采用双盲法进行疗效评价。
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1.4 统计学方法实验采用SPSS 13.0 统计软件进行分析，计量资料采用t 检验，计数采用检验，p <0.05>2 组有效率比较差异有统计学意义。
2.结果与对照组比较，血浆心钠素、血清透明质酸、层粘连蛋白、过氧化物歧化酶、丙二醛下降，光镜和电镜结果显示心肌损伤程度比对照组明显减轻，肌丝排列，线粒体数量和结构较治疗前明显改善，提示复方曲美他嗪可改善心力衰竭大鼠的左室压力指标，改善自由基代谢，降低血浆心钠素、透明质酸值，改善心肌的病理和超微结构。AMI 模型组心肌纤维排列明显紊乱，大部分肌节消失，心肌细胞核固缩，核周围的细胞质高度水肿，部分核膜融合、消失，线粒体、粗面内质网、糖原数量明显减少、排列紊乱，线粒体空泡化，大部分膜、靖消失，粗面内质网脱颗粒现象明显，糖原消失。各药物治疗组心肌细胞超微结构损伤均较AMI 模型组明显减轻，其中曲美他嗦与宽心合剂联合药物治疗组，损伤最轻，可见少许肌节排列紊乱，Z 线清晰。核周轻度水肿，糖原、线粒体数目、大小基本正常，线粒体稍水肿，少许靖和膜断裂。
术后4 周，行左前降支结扎术的各组大鼠较C 组心肌羚脯氨酸含量均显著升高（P 均<0.01），各药物治疗组较M 组均显著下降（P 均<0.01），其中以A 组下降更加明显。术后4 周，各药物治疗组较M 组均下降，其中A 组下降最明显（P<0.001）。进一步观察发现，各组大鼠心肌羚脯氨酸含量与血清CPK 活力成正相关（r=0.9243， P<0.001），与血清MDA 含量成正相关（r=0.9475，p<0.001），与血清T-SOD 活力成负相关（r=-0.8306，p<0.001）。
3.讨论越来越多的实验室和临床研究表明，心肌缺血主要是一种代谢病。而且众多试验表明心肌代谢药物可以改善缺血性心脏病心功能不全患者的心功能，从而此类药物有望成为新的一类治疗心肌缺血类以及心力衰竭的治疗药物。生理状态下，心肌供能以脂肪酸为主，三梭酸循环利用的底物中约60-70%来自脂肪酸。但与葡萄糖相比，产生同样数量的ATP 时，脂肪酸需多消耗10%的氧，效率相对低于前者。正常情况下，心肌细胞从冠状动脉血中摄取游离脂肪酸（FFA）后，在有氧条件下，分解生成脂酞辅酶A。
后者在肉碱脂酞转移酶-1（CPT-1）的介导下进入线粒体，这是FFA 氧化调节的关键步骤。之后进行p 氧化，生成大量乙酞辅酶A。在线粒体中与由糖及氨基酸产生的乙酞辅酶A 合流进入乙酞辅酶A 池，通过三梭酸循环彻底氧化为二氧化碳和水，并释放ATP。生理状态下，葡萄糖也是心肌供能的主要物质，其代谢过程包括无氧条件下的糖酵解和三梭酸循环。
保持轻度心肌缺血时，PFK 活性增高，糖酵解成为产生ATP的主要来源。冠状动脉血流明显下降或中断时，缺血严重，葡萄糖供应严重短缺，细胞内糖原储存显著消耗，糖酵解相对于糖氧化明显增加，造成无氧状态下ATP 水解，产生过多的氢离子。由于糖酵解与糖氧化比例失衡，产生大量氢离子。加之冠状动脉血流严重减少，使氢离子堆积造成细胞内酸中毒。同时这些氢离子交换其它阳离子造成细胞内钙超载。若心肌缺血持续加重，葡萄糖进一步减少或糖原耗竭，PFK 受抑及PFK 转位、灭活，导致糖酵解受抑制，无氧产生ATP 减少。加之前述细胞内酸中毒、钙超载的作用，最终导致缺血心肌坏死。从实验结果表明，曲美他嗦和左卡尼汀两药单用均对缺血的心肌组织起到了良好的保护作用。当曲美他嗦和左卡尼汀联合用药时，实验表明多个方面均支持了此两种药联合的优势。
通过大鼠血流动力学及心肌耗氧量检测的结果（即降低了心肌的耗氧量）表明此复方有效的增加了葡萄糖的有氧氧化，进而节约了氧气的消耗。2.通过组织定量学和心外膜电图的检测结果以及通过检测血清中乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）所得到的结果均表明此复方可以显著的降低心肌梗死率。结合以上结果表明曲美他嗦和左卡尼汀联合用药通过增加了葡萄糖的有氧氧化和减少无氧酵解，进而对心肌细胞产生保护作用。
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论文作者:刘跃忠
论文发表刊物:《航空军医》2015年第2期供稿
论文发表时间:2015/9/22
标签：心肌论文; 曲美论文; 线粒体论文; 酵解论文; 复方论文; 大鼠论文; 糖原论文; 《航空军医》2015年第2期供稿论文;