蔡伦安[1]2004年在《不稳定性心绞痛患者基质金属蛋白酶-1与细胞分化抗原40配体的关系研究》文中进行了进一步梳理背景：冠状动脉粥样硬化斑块的急性破裂常常导致不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、猝死等急性冠脉综合征，斑块纤维帽的完整性是冠状动脉粥样硬化斑块是否稳定的一个重要的决定因素，而基质金属蛋白酶在破坏粥样斑块组织结构的完整性、促发斑块破裂导致不稳定冠状动脉疾病方面可能发挥着关键性的作用。近年来的研究发现，粥样斑块中的巨噬细胞通过T淋巴细胞上的CD40L(细胞分化抗原40配体)与CD40(细胞分化抗原40)结合得以激活，分泌大量的基质金属蛋白酶，降解粥样斑块纤维帽中的胶原，导致斑块不稳定。因此，测定基质金属蛋白酶系列对于反映斑块的不稳定状态可能具有重要的临床意义。但在不稳定性心绞痛患者中，基质金属蛋白酶的水平与CD40L的相关性以及与不稳定性心绞痛患者的危险度分层、发生心脏事件的预测价值方面尚缺乏进一步的探索。 目的：(1) 检测不稳定性心绞痛患者外周血基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、细胞分化抗原40配体(CD40L)、白介素-1 β(IL-1 β)、C-反应蛋白(CRP)水平的变化，分析MMP-1水平与CD40L、MMP-1水平与IL-1 β的相关性，探讨CD40L介导MMP-1的表达与分泌在不稳定性心绞痛发病机制中所起的作用；(2) 分析MMP-1水平与心脏事件发生率以及与C-反应蛋白之间的相关性，探讨MMP-1在不稳定性心绞痛患者危险度分层以及预后价值中的作用。 方法：选择2003年1-6月在郑州大学第一附属医院心内科住院的不稳定性心绞痛患者(UA组)32例，并按Braunwald分级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，选择稳郑州大学20({玛届硕士学位论文不稳定性心绞痛患者基质金属蛋白酶一1与细胞分化抗原40配体的关系研究定性心绞痛患者组(SA组)28例及健康对照组20例，所有研究对象排除下列情况:急性感染性疾病，恶性肿瘤，风湿类疾病及自身免疫性疾病，应用非幽体消炎药，皮质激素等药物以及LVEF<40%等。采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定各组外周血可溶性CD40L(、CD40L)、MMP一1及IL一lp的水平，采用免疫比浊法测定各组cRP的水平，分析uA组MMP一1与scD40L、MMP一1与IL一1日之间的相关性，同时分析MMP一1水平与CRP的相关性以及与住院心脏事件发生率的相关性。 结果:(1) uA患者组MMP一1水平(5 .61士1.69n岁ml)显着高于稳定性心绞痛患者组(3 .71士1.50n留ml，尸<0.01)及对照组(2 .31士o.88n澎ml，尸<0.01);sCD40L水平(3 .14士o.47n留ml)显着高于稳定性心绞痛患者组(1 .67士0.43n留ml，p<0.01)及对照组(1.07士o.36ng/ml，p<0.01);IL一1日水平(221.17士44.71n留L)显着高于SA组(166.63士3.21 ng/L，p<0.01)及对照组(119.53士42.16 ng/L，P<0.01)。(2)不稳定性心绞痛患者组MMP一1与、CD40L水平之间呈显着正相关:=0.486，(尸<0.01)，MMP一与IL一1日水平之l石J呈相对较弱正相关:=0.369， 甲<0.05)。(3)不稳定性心绞痛患者组MMP一1水平与CRP之间呈正的直线相关，:二0.489，(尸<0.01)。(4)不稳定性心绞痛患者组MMP一1水平升高组发生心脏事件明显高于MMP一1水平低者组(尸<0 .05)。 结论:(1)不稳定性心绞痛患者外周血，CD40L、MMP一1、ILlp水平升高。(2)MMP一1与CD40L之间呈显着正相关，:二0.486，(P<0.01)，MMP一1与IL一lp之间相对较弱正相关，仁0.369，(尸<0 .05)，提示冠状脉粥样硬化斑块的破裂可能与CD4OL介导MMP一1的表达与分泌有关。(3)不稳定性心绞痛患者MMP一1水平与心脏事件发生率之间以及与CRP之间呈正的相关性，仁0.489，(尸<0.01)，提示MMP一1可作为不稳定性心绞痛患者危险度分层及预后的有价值的生化指标。
蔡伦安, 魏经汉, 赵洛沙, 黄振文, 谢秀乐[2]2006年在《不稳定性心绞痛患者基质金属蛋白酶-1与CD40配体的关系研究》文中研究指明目的检测不稳定性心绞痛(UA)患者外周血基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、细胞分化抗原40配体(CD40L)、白介素-1β(IL-1β)、C-反应蛋白(CRP)水平的变化,分析MMP-1水平与CD40L及IL-1β的相关性,探讨CD40L介导MMP-1的表达与分泌在UA发病机制中所起的作用。方法选择UA患者(UA组)32例,稳定性心绞痛(SA)患者(SA组)28例及健康对照组20例,采用酶联免疫吸附法(ELISA)分别测定各组外周血可溶性CD40L、MMP-1及IL-1β的水平,采用免疫比浊法测定各组CRP的水平,分析UA组MMP-1与CD40L及IL-1β之间的相关性,分析MMP-1水平与CRP的相关性。结果UA组MMP-1、CD40L和IL-1β水平显著高于SA组和对照组(P<0.01);UA组MMP-1与CD40L水平之间呈显着正相关(r=0.486,P<0.01),MMP-1与IL-1β水平之间呈相对较弱正相关(r=0.369,P<0.05);UA组MMP-1水平与CRP之间呈正的直线相关(r=0.489,P<0.01)。结论冠状动脉粥样硬化斑块的破裂可能与CD40L介导的MMP-1表达与分泌有关。
王芳芳[3]2009年在《宁心痛颗粒治疗冠心病不稳定性心绞痛（气虚血瘀证）及对易损斑块血清学指标的影响》文中认为目的:观察宁心痛颗粒(由黄芪、川芎、葛根、毛冬青、灯盏细辛组方)对冠心病不稳定性心绞痛(气虚血瘀证)患者的临床疗效及对易损斑块血清学指标的干预作用。方法:选择43例冠心病不稳定性心绞痛(气虚血瘀证)患者,随机分为治疗组22例与对照组21例。两组均予常规西药治疗,治疗组加服宁心痛颗粒。治疗四周后,系统观察并比较两组患者治疗前后及两组之间中医证候、心电图及反映冠状动脉粥样硬化斑块易损性的血清学检测指标(sCD40L、IL-6、MMP-9、TIMP-1、oxLDL、oxLAb、sVCAM-1)的变化。结果:治疗组胸痹症状明显改善,中医证候总有效率为95.5%,对照组为66.7%,两组差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组心电图总有效率为86.3%,与对照组的57.2%比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组能显着降低患者血清中sCD40L、IL-6、MMP-9、TIMP-1、oxLDL、oxLAb、sVCAM-1的水平,与对照组比较P均＜0.05,差异均有统计学意义,疗效优于对照组。结论:宁心痛颗粒联合常规西药治疗可明显缓解冠心病不稳定性心绞痛(气虚血瘀证)患者胸痹症状,改善中医证候,减轻心肌缺血。同时,宁心痛颗粒对反映冠状动脉粥样硬化斑块易损性的相关血清学检测指标有一定程度的影响,可显着降低患者sCD40L、IL-6、MMP-9、TIMP-1、oxLDL、oxLAb、sVCAM-1的表达,其机制可能通过抑制炎症反应、抗氧化、抗血小板聚集、保护内皮细胞功能等途径有效干预冠状动脉粥样硬化易损斑块,提高斑块的稳定性,预防心血管事件的发生。
张爽[4]2009年在《基质金属蛋白酶-9及脂蛋白a与急性冠脉综合征的相关性研究》文中研究表明目的:探讨基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和脂蛋白a[Lp(a)]与急性冠脉综合征(ACS)的相关性,以及在ACS的致病过程中MMP-9和Lp(a)两者之间是否具有相关性。方法:选择179例ACS患者及164例经冠状动脉造影证实的非冠心病者进行研究。以ELISA法测定外周静脉血中MMP-9的血清浓度,同时用乳胶增强免疫比浊法测定外周静脉血中Lp(a)的血清浓度。本研究样本共计343例,其中ACS组179例,包括急性心肌梗死(AMI)组85例,不稳定型心绞痛(UA)组94例:对照组164例。结果:(1)在ACS组与对照组之间进行比较,ACS组的血清MMP-9水平(125.75±31.22 ng/ml)显着高于对照组(87.50±27.46 ng/ml),差异有显着性(P＜0.01);ACS组血清Lp(a)水平(0.44±0.11 g/L)亦显着高于对照组(0.30±0.08 g/L),差异有显着性(P＜0.01)。(2)在亚组分析中,UA组血清MMP-9水平(110.70±38.64 ng/ml)较对照组(87.50±27.46ng/ml)升高(P＜0.05),AMI组血清MMP-9水平(145.60±30.39 ng/ml)显着高于对照组(87.50±27.46 ng/ml)及UA组(110.70±38.64 ng/ml)(P＜0.01),MMP-9水平AMI组＞UA组＞对照组,差异具有显着性;UA组血清Lp(a)水平(0.38±0.09 g/L)较对照组(0.30±0.08 g/L)升高(P＜0.05),AMI组血清Lp(a)水平(0.52±0.15 g/L)显着高于对照组(0.30±0.08 g/L)及UA组(0.38±0.09 g/L)(P＜0.01),Lp(a)水平AMI组＞UA组＞对照组,差异具有显着性。(3)将ACS作为应变量(因变量),以MMP-9、Lp(a)及年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史、FIB、TC、TG、LDL、HDL、ApoA、ApoB为协变量(自变量)做多因素二项Logistic回归分析,结果显示MMP-9、Lp(a)、TC分别与ACS发病密切相关,相关系数B分别为0.011,2.476,1.332(均P＜0.01)。(4)相关性分析显示,MMP-9与Lp(a)正相关(r=0.164,P＜0.05)。结论:本研究显示MMP-9、Lp(a)分别与ACS发病相关。表现为ACS组患者外周血中的MMP-9及Lp(a)浓度显着升高。它们分别可能作为ACS的独立危险因子。且MMP-9和Lp(a)在ACS患者外周血中浓度同时升高,它们可能共同作用于动脉粥样硬化斑块,使其脆弱易损而致ACS的发生,其两者之间具有相关性。
查艳萍[5]2010年在《ADAMTS4在急性冠状动脉综合征中的诊断价值及其诱导动脉粥样硬化斑块不稳定机制的研究》文中提出心血管疾病已成为影响人类健康的头号杀手,据统计,每年全球近数千万人死于急性心血管事件(ACS和／或心脏性猝死)。而且大部分人没有前驱症状,现有的诊断技术难以在心血管事件前发现受害者。易损斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脉闭塞是ACS的发病机制已成为共识。其中动脉粥样易损斑块的破裂又视为ACS发生中最重要的始动环节。纤维帽中的细胞外基质的大量降解是斑块破裂的主要分子机制。如何在急性心血管事件发生前及早和准确地识别出易损患者并进行积极有效的干预已成为迫切的问题。炎性标志物被越来越多地应用于ACS的病情监测,对预测易损斑块的破裂具有很高的临床价值。血清学标志物相对于其它检测手段,除了反应高危斑块外,还能够体现冠状动脉疾病的总的负荷,另外具有非侵入性,能够普遍推广,以及具有好的预测价值的特点。因此,寻找一个敏感性和特异性高的生物学标志物是我们的研究方向。MMP-2和MMP-9是目前发现的重要的ACS的炎性标记物。MMPs产生于动脉粥样硬化斑块的脂质核心,与巨噬泡沫细胞共同存在,并能在外周血中检测到。MMPs通过降解纤维帽中的胶原和基质,使纤维帽逐渐变薄,易于破裂。ADAMTSs是最近发现的一个新的金属蛋白酶家族成员,其分子结构及蛋白水解作用类似于MMPs。两者都含有锌依赖的内肽酶,参与ECM的蛋白水解作用。不同于MMPs, ADAMTSs还有去整合素结构域和血小板反应素结构域。RT-PCR显示ADAMTS-4 mRNA在单核细胞里被诱导表达。在单核细胞分化为巨噬细胞过程中,ADAMTS-4 mRNA的表达升高20-30倍。另外,ADAMTS-4 mRNA表达也随着小鼠的动脉粥样硬化的进展而上调。最新的研究发现ADAMTS-4在人的动脉粥样硬化颈动脉斑块和冠状动脉不稳定斑块的富含巨噬细胞的部位里高表达。然而,其在非动脉粥样硬化动脉里表达非常低。粥样斑块中存在丰富的巨噬细胞。斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多,斑块就越脆弱,这与巨噬细胞分泌蛋白水解酶降解ECM导致纤维帽变薄有关。由此我们推断,不稳定斑块的巨噬细胞丰富的区域里有ADAMTS4高表达,其作用也有可能类似于MMPs,通过降解ECM导致纤维帽变薄,进而诱导斑块的破裂。ECM维持斑块结构完整性。纤维帽越薄,周向应力峰值越高,斑块越易于破裂。ECM的成分包括胶原,蛋白多聚糖(versican, biglycan, and decorin),弹性蛋白,层粘连蛋白,纤维结合素,巢蛋白。Versican是一个高分子量硫酸软骨素蛋白多聚糖,是正常血管的成分之一,在脂质核心和纤维区域连接处维持斑块的结构完整性。Versican有4个异构体(V0,V1,V2,和V3),V0,V1和V2拼接变异反映在粘多糖(GAG) (GAG-α和GAG-β)结构域的数目差异。V3缺乏(GAG-α和GAG)。它们共同分享其余的结构域包括氨基酸末端球结构域(G1)和羧基末端G3结构域以及硫酸软骨素(CS)侧链。血管壁里的versican主要是V0和V1,主要位于动脉的内膜和内膜下中层。在质脂条纹期和纤维斑块期,Versican和胶原含量较多。在高危斑块薄的纤维帽里,versican成分明显减少。因此,versican的结构瓦解可能导致纤维帽的不稳定和破裂。另外versican也在血栓形成,脂质代谢,和血管平滑肌细胞增殖和迁移中发挥着重要的作用。ADAMTS4能够降解ECM成分aggrecan和versican,关节炎患者的关节腔滑液里存在着aggrecan的降解片段,表明ADAMTS4通过降解aggrecan导致关节软骨毁坏引发类风湿和骨关节炎。以此类推,ADAMTS4也可能通过酶切血管壁里的versican和／或aggrecan引起动脉粥样硬化。ADAMTS-4在Glu441-Ala442／Glu1428-Ala1429位点酶切V1/V0 versican,免疫组化分析显示人的动脉粥样硬化斑块和腹部动脉瘤里有酶切产物,且在正常人的动脉抽提物中也发现了其蛋白水解产物。最近研究表明versican的酶切片段与血管的生理和病理都存在密切的关系。G3片段能提高内皮细胞的迁移性,促进内皮细胞分泌血管内皮生长因子,对SMCs产生趋化性。另外,G3片段通过结合P选择素糖蛋白配体-1,诱导白细胞募集到炎症部位,白细胞聚集又能加剧血栓的形成。凭借多聚阴离子的特性,versican的硫酸软骨素链(CS)与血小板上的CD44,L-选择素,P-选择素配体结合。促进血栓的形成。除了ECM的蛋白水解,细胞黏附也是动脉粥样硬化的中心环节。去整合素结构域能够与整合素分子相互作用,调节细胞-细胞,细胞-基质黏附作用。进而促进动脉粥样硬化。TSP-Ⅰ结构域能与基质大分子结合。ADAMTS4的TSP-1结构域对于底物的识别和酶切是至关重要的。基于上述事实,ADAMTS4在高危斑块里高表达；Versican是ADAMTS4的作用底物。我们提出假设ADAMTS4通过降解细胞外基质versican导致斑块破裂。另外,versican的降解片段也参与血管的病理改变；金属蛋白结构域,去整合素结构域和血细胞板反应素结构域共同存在,不同的结构域具有独立和互补作用。我们推测在动脉粥样硬化的进展中ADAMTS4比MMPs作用更强大,有希望成为反映动脉粥样硬化斑块不稳定的新的炎性标志物。类似于MMPs,ADAMTSs能被组织金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)抑制。ADAMTS4的羧基末端结构域参与结合TIMPs,TIMP-3是ADAMTS4强大的抑制剂。因此我们提出ADAMTS4／TIMP3的比值失调,导致versican的合成和降解失调也是斑块不稳定的原因。血管平滑肌细胞(VSMC)向内膜增殖和迁移是动脉粥样硬化斑块形成、高血压、血管再狭窄等疾病的共同发病基础之一,在动脉粥样硬化早期,来自中层的VSMCs能够迁移到内膜,内膜增厚管腔呈现出收缩性狭窄,血流限制,表现为稳定性心绞痛。尽管其始的触发这些时间的原因不清楚,但比较认可的原因是：VSMCs释放的蛋白酶降解内膜里的基质蛋白,尤其蛋白多聚糖的主要成分versican,导致内膜容易被VSMCs入侵。已经有报导ADAMTSs家族的ADAMTS1与VSMCs迁移增殖,血管重塑有关。ADAMTS4是否也具有上述作用是未知数。本研究旨在探讨ADAMT4能否作为临床上检测易损斑块的炎性标志物,并为其导致斑块不稳定的机制提供依据。我们推测ADAMTS-4通过两条途径促进动脉粥样硬化作用：在病变的进展中通过调节动脉平滑肌细胞迁移和发挥作用,也通过影响纤维帽的强度影响斑块的稳定。本学位论文的主要研究内容及实验结果如下：一、稳定心绞痛和急性冠状动脉综合征患者外周血ADAMTS4抗原水平的变化自2008年6月-2009年5月入选了132个患者和40个健康对照者。其中包括25个SAP,32个UAP,35个NSTEMI和40个STEMI,在发病3h-9h内到达我们中心。有感染、肿瘤、肝病或肾病的患者均排除。患者及对照组在入院即刻,以及冠脉造影和药物应用之前从肘静脉抽血。接受药物治疗的ACS患者在入院后的第1,2,3,5和7天连续采集血样。ADAMTS4和hs-CRP用EIASA试剂盒检测,TnT采用第叁代电化学发光免疫测定法检测。病例组的血浆ADAMTS4水平(99.2(65.8；149.2)ng／mL)明显高于对照组(51.2(38.1:64.8)ng／mL)(P<0.001).SAP组(63.1(45.2-90.3)ng／mL)；UAP组(87.5(59.4-135.6)ng／mL)；NSTEMI(113.6(68.5-160.2)ng／mL)；STEMI (127.3(76.8-220.2)ng／mL),随着病情的进展,ADAMTS4抗原水平进行性升高(P<0.001).ADAMTS4的ROC曲线下面积是0.753(95％CI 0.654-0.851:P=0.000),hs-CRP的ROC曲线下面积是0.665(95％CI 0.559-0.772;P=0.010);两者之间存在显着差异(P<0.001)。在不同类型的ACS中ADAMTS4释放曲线有明显的差异。在UAP药物治疗组,ADAMTS4在入院第2天明显提高。NSTEMI药物治疗组和STEMI药物治疗组在入院第3天达到高峰。ACS患者hs-CRP和ADAMTS4之间存在相关性(r0.719,P=0.02:r=0.660,p=0.01:r=0.888,p=0.000)；ADAMTS4最高值与hsCRP最高值之间也存在相关(r=0.700,P=0.03:r=0.632,p=0.02:r=0.769,p=0.03)。然而,在SAP患者中,没有明显的相关性(r=0.316,p=0.124)。在ACS患者中,ADAMTS4和TnT没有明显的相关性。外周血浆ADAMTS4抗原水平可以作为斑块不稳定的标志物。二、ADAMTS4在ACS患者外周血单个核细胞中的mRNA表达及其与复杂冠状动脉粥样硬化病变相关性的研究2008年1月-2009年2月入选了150受试者。包括50个UAP患者,30个AMI患者,40个SAP患者,30个正常对照。所有患者都接受冠状动脉造影。采用TRIzol从单个核细胞里抽提总RNA。用RT-PCR方法分析单核细胞的ADAMTS4mRNA表达。狭窄的冠状动脉病变形态学分析参照Ambrose分类法,分为简单和复杂病变。冠状动脉狭窄的严重程度用Gensini Score (GS)方法评估。病例组ADAMTS4 mRNA水平明显高于对照组(2.014±1.15 vs 1.201±0.402)(P 陆娇[6]2018年在《TREM-1基因多态性及血清sTREM-1与冠心病易感性的相关性》文中研究指明冠心病是一种慢性疾病,主要是由于供应心肌血氧的血管逐渐变窄,当耗氧量增加时,出现供血不足的现象,临床表现主要包括稳定性心绞痛(SAP)及急性冠脉综合征(ACS),其主要病理基础是动脉粥样硬化,是一种进展性动脉壁增厚的慢性炎症过程。目前,冠心病在全球是一种常见的心血管疾病,严重威胁人类的健康,已经成为人类密切关注的卫生问题。然而,至今临床上尚未发现针对炎症本身来有效治疗冠心病的方法,因此,进一步探讨冠心病的病理机制,对预防和控制冠心病的发生与发展,提高患者的生活质量,延长生存时间至关重要。髓系细胞触发受体-1(TREM-1)为TREM家族成员之一,是一种免疫球蛋白超家族活化受体,其在体内的存在方式包括膜结合型(TREM-1)和可溶型(sTREM-1)。TREM-1可通过与DNAX激活蛋白12(DAP12)发生偶联,触发下游信号通路级联反应,增强核转录因子-κB(NF-κB)活性并促进NF-κBP50/P65亚单位入核,启动炎性因子表达,在动脉粥样硬化中发挥重要作用,故其基因有可能为冠心病的易感基因。目的:探讨TREM-1基因多态性(rs2234237及rs9471535)及血清sTREM-1与冠心病的关系,分析TREM-1基因多态性(rs2234237及rs9471535)对血清sTREM-1表达的影响。方法:采用病例对照研究方法。选择120例冠心病患者作为冠心病组,根据美国心脏病学会/美国心脏协会基金会(ACCF/AHA),将冠心病组分为两个亚组(亚型),包括17例SAP患者、103例ACS患者。同期选取90例健康人作为对照组。采用Sanger法对所有受试者TREM-1基因(rs2234237及rs9471535)单核苷酸多态性(SNPs)分析,采用酶联免疫吸附法检测血清sTREM-1水平。应用SPSS23.0统计软件对数据进行分析。比较各组基线临床资料和基因型及等位基因分布频率。非条件Logistic回归分析TREM-1基因(rs2234237及rs9471535)多态性与冠心病及其亚型易感性的关系。相关性分析TREM-1基因多态性(rs2234237及rs9471535)及血清sTREM-1与冠心病严重程度的相关性。分别比较rs2234237及rs9471535多态性位点各基因型间血清sTREM-1水平,分析TREM-1基因(rs2234237及rs9471535)多态性对血清sTREM-1表达的影响。结果:1.冠心病组吸烟、高血压、糖尿病与血脂异常比例及空腹血糖(FBG)水平显着高于对照组(P<0.05),而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显着低于对照组(P<0.05)。在冠心病亚组中,SAP组高血压比例及年龄水平显着高于对照组(P<0.05)。冠心病亚组中的ACS组吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常比例及FBG、甘油叁酯(TG)水平显着高于对照组(P<0.05),而HDL-C水平显着低于对照组(P<0.05)。此外,与SAP组相比,ACS组血脂异常比例及TG水平显着增高(P<0.05),HDL-C水平显着降低(P<0.05)。rs2234237、rs9471535位点基因型分布在冠心病组与对照组间的差异有统计学意义(分别为:χ~2=6.893,P<0.05;χ~2=8.284,P<0.05)。冠心病组rs2234237多态性位点的A等位基因频率显着高于对照组,T等位基因频率显着低于对照组(均P<0.05),rs9471535多态性位点的A等位基因频率显着高于对照组,G等位基因频率显着低于对照组(均P<0.05)。rs2234237、rs9471535位点基因型分布在SAP组与对照组间的差异无统计学意义(均P>0.05)。同样地,rs2234237、rs9471535位点各等位基因频率在SAP组与对照组间的差异也无统计学意义(均P>0.05)。rs2234237、rs9471535位点基因型分布在ACS组与对照组间的差异有统计学意义(分别为:χ~2=11.262,P<0.05;χ~2=11.668,P<0.05)。ACS组rs2234237位点的A等位基因频率显着高于对照组,T等位基因频率显着低于对照组(均P<0.05),同样地,rs9471535位点的A等位基因频率显着高于对照组,G等位基因频率显着低于对照组(均P<0.05)。rs2234237、rs9471535位点基因型分布在SAP组与ACS组间的差异有统计学意义(分别为:χ~2=9.808,P<0.05;χ~2=6.584,P<0.05)。ACS组rs2234237位点的A等位基因频率显着高于SAP组,T等位基因频率显着低于SAP组(均P<0.05),同样地,rs9471535位点的A等位基因频率高于SAP组,G等位基因频率低于SAP组,但是差异无统计学意义(均P>0.05)。经非条件Logistic回归分析,rs2234237各模型与冠心病易感性均无关(均P>0.05)。rs9471535隐性模型和加性模型与冠心病易感性有关(分别为:OR=0.196,95%CI:0.050~0.768,P<0.05;OR=0.197,95%CI:0.050~0.785,P<0.05),而显性模型与超显性模型与冠心病易感性无关(均P>0.05)。rs2234237各模型与SAP易感性均无关(均P>0.05),同样地,rs9471535各模型与SAP易感性均无关(均P>0.05)。rs2234237隐性模型和加性模型与ACS易感性有关(分别为OR=0.058,95%CI:0.008~0.429,P<0.05;OR=0.061,95%CI:0.008~0.456,P<0.05),而显性模型与超显性模型与ACS易感性无关(均P>0.05),同样地,rs9471535隐性模型和加性模型与ACS易感性有关(分别为:OR=0.045,95%CI:0.006~0.327,P<0.05;OR=0.047,95%CI:0.006~0.344,P<0.05),而显性模型与超显性模型与ACS易感性无关(均P>0.05)。2.rs2234237及rs9471535位点多态性与冠状动脉病变支数之间不存在相关性(均P>0.05)。rs2234237及rs9471535位点多态性与冠状动脉狭窄程度之间不存在相关性(均P>0.05)。3.与对照组相比,冠心病组血清sTREM-1水平显着增高(P<0.05)。在其亚组中,SAP组血清sTREM-1水平显着低于对照组(P<0.05),而ACS组血清sTREM-1水平显着高于对照组(P<0.05)。与SAP组相比,ACS组血清sTREM-1水平亦显着增高(P<0.05)。血清sTREM-1水平与冠状动脉病变支数呈显着正相关(r=0.238,P<0.05),其与冠状动脉狭窄程度亦呈正相关(r=0.365,P<0.05)。4.rs2234237及rs9471535多态性位点不同基因型间血清sTREM-1水平均无显着性差异(均P>0.05)。结论:1.TREM-1 rs2234237多态性与冠心病亚型ACS易感性密切相关,TT基因型可能为ACS的保护因素。TREM-1 rs9471535多态性与冠心病易感性有关,尤其与ACS密切关联,GG基因型可能为冠心病(尤其是ACS)的保护因素。2.TREM-1基因多态性(rs2234237及rs9471535)与冠状动脉病变支数及冠状动脉狭窄程度无关,即TREM-1基因多态性(rs2234237及rs9471535)与冠心病严重程度无关。3.血清sTREM-1水平在ACS患者中表达较高,且其与冠心病患者的冠状动脉病变支数及冠状动脉狭窄程度呈正相关,即血清sTREM-1与冠心病严重程度呈正相关。4.rs2234237及rs9471535各基因型间血清sTREM-1水平无显着性差异,即TREM-1基因多态性(rs2234237及rs9471535)可能对血清sTREM-1的表达没有影响。 李军[7]2009年在《PD-1/PD-L1路径对人动脉粥样硬化免疫调控的研究》文中提出动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种慢性炎症性疾病,以强烈的免疫活化为特征,T细胞介导的免疫反应在疾病的发生和发展过程中发挥着重要作用。目前已明确,无论是在人体还是小鼠模型,各个发展阶段的动脉粥样硬化斑块均存在大量的T淋巴细胞,包括CD4+和CD8+ T细胞亚群。目前尚无充足的证据能完全阐明AS病理过程中的免疫调控机制。B7/CD28家族成员相关路径在调控T细胞相关的刺激性与抑制性信号的平衡方面起关键作用,从而对抗微生物感染及实现自身免疫耐受。该类路径提供第二信号调控T细胞反应的激活、抑制及微调。过去几年研究发现,B7/CD28家族有许多能削弱T细胞应答并促进T细胞耐受的抑制性信号通路,其中近年发现的程序性死亡因子-1(PD-1)及其配体(PD-L)通路由于独特的抑制功能引人瞩目,被认为是影响自身免疫和感染性疾病慢性化的重要因素。PD-1也称CD279,属于免疫球蛋白超家族成员,主要与抗原提呈细胞(antigen presenting cells,APCs)表面的PD-L1和PD-L2(分别又称为B7-H1和B7-DC)结合后抑制T细胞免疫反应。干扰素α、β和γ是强有力的PD-L1表达上调因子,可促进PD-L1表达于抗原提呈细胞、内皮细胞和上皮细胞。PD-1具有整合功能,可通过与PD-L的相互作用整合DC的信号,继而控制T细胞耐受和活化。目前,PD-1/PD-L路径正逐渐成为重要的T细胞反应调控子,控制慢性感染性疾病及自身免疫疾病的过程。其中,PD-1/PD-L路径与DC-T细胞相互作用之间的关系更是受到了广泛关注。作为体内抗原提呈能力最强的APCs,DC在免疫调控方面发挥着至关重要的作用。相对于PD-L2的作用而言,DC表面的PD-L1更值得关注。最新研究发现,在PD-L1/2-/-LDLR-/-小鼠模型体内,高胆固醇血症及其导致的动脉粥样病变为系统免疫性疾病,受PD-1/PD-L1/2路径的调节。这一路径是否影响了人体内T细胞对高胆固醇血症或其他相关抗原的反应及相应的动脉病变的进展,目前尚无报道。本研究以动脉粥样硬化患者为研究对象,取外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),分别检测CD4+、CD8+ T淋巴细胞与髓系树突状细胞(myeloid dendritic cells,mDCs)表面的PD-1与PD-L1的表达水平,并分析其表达水平的高低与细胞免疫活性之间的关系,如mDCs刺激T细胞增殖的能力和分泌细胞因子的能力等;干扰素体外干涉PD-L1的表达,研究其表达变化对免疫活性的影响,以期阐明PD-1/PD-L1路径对机体免疫过程的影响及其在动脉粥样硬化病变过程中所发挥的作用,从而为AS的免疫调控治疗提供新的理论依据。为此,本研究主要完成了以下叁方面的工作:1标本的收集、细胞因子检测及PBMC表面PD-1/PD-L1的表达特点分析按入选标准筛选我科确诊的动脉粥样硬化病人,肝素抗凝管收集其外周血,并整理相关临床资料;分离外周血PBMC;ELISA法检测患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10和IL-12等细胞因子的浓度;利用流式细胞仪检测入选患者外周血CD4+、CD8+ T细胞表面PD-1及PD-L1的表达水平,检测mDCs表面PD-L1的表达水平,以健康志愿者作对照。2 PD-1/PD-L1路径对动脉粥样硬化患者T淋巴细胞免疫功能的影响细胞阳性分离试剂盒分离纯化CD4+、CD8+ T细胞及mDCs,用患者及健康人的mDCs与非自体健康人的CD4+或CD8+ T细胞混合培养,以同种异体淋巴细胞增殖反应为基础,采用[3H]-TdR掺入法和ELISA法分别检测细胞的增殖和细胞培养上清中炎症相关细胞因子的浓度。3体外刺激PD-L1上调后mDCs功能改变及其对T细胞的影响α干扰素可在体外短期内上调PD-L1在mDCs表面的表达,本研究利用α干扰素作为PD-L1的正性调控因素,通过α干扰素对mDCs的作用,研究上调PD-L1表达对mDCs刺激T细胞增殖能力的影响及细胞因子分泌功能的影响。同样以异体淋巴细胞增殖反应为基础,采用[3H]-TdR掺入法和ELISA法检测细胞的增殖和细胞培养上清中炎症相关细胞因子的浓度。结果:1动脉粥样硬化患者外周血中CD4+、CD8+ T细胞表面PD-1的表达百分比下降,CD4+ T细胞、mDCs表面PD-L1的表达百分比下降。2动脉粥样硬化患者外周血中促炎细胞因子(IFN-γ、IL-2、IL-12)水平明显增高,而抗炎细胞因子IL-10则明显降低,且稳定性心绞痛组与急性冠脉综合征组也有明显差异(可能是急性冠脉综合征时炎症反应增强的结果)。3异体淋巴细胞增殖反应显示,患者的mDCs刺激异源性CD4+或CD8+ T细胞增殖的能力和分泌I型效应细胞因子(IFN-γ、IL-2)的能力比健康人的mDCs明显升高;细胞培养上清中IL-12的浓度明显升高,而IL-10的浓度则明显降低,说明患者mDCs与T细胞之间的相互作用能力较健康人增强。4α干扰素可以上调mDCs表面PD-L1的表达,造成mDCs刺激异体CD4+或CD8+ T细胞增殖的能力下降,促炎细胞因子分泌水平降低;同时,PD-L1表达的上调使mDCs与T细胞之间的相互作用能力下降,IL-12浓度降低,而IL-10浓度升高。结论:1程序性死亡因子1及其配体表达水平在动脉粥样硬化过程中下调,影响了淋巴细胞与mDCs之间的相互作用,使T细胞增殖能力增强,炎性细胞因子分泌水平升高,炎症过程加剧。2 PD-1/PD-L1路径可能在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥关键作用,对其进行调控可能改变机体的免疫状态,从而控制动脉粥样硬化的发病及病理改变过程。 申文祥[8]2007年在《可溶性细胞间黏附分子-1和可溶性血管细胞黏附分子-1与冠心病的相关性》文中研究指明背景：近年来的研究表明，动脉粥样硬化是动脉血管壁的炎症性疾病，炎症反应在动脉粥样硬化发生和发展中起重要作用。冠状动脉粥样硬化的炎症过程导致斑块的形成、破裂和血栓形成，引起冠心病(coronary heart disease，CHD)事件。炎症过程有内皮细胞表达的黏附分子如细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管细胞间黏附分子-1(vascular cellular adhesion molecule-1，VCAM-1)参与。这些黏附分子和白细胞整合素相互作用，促进动脉粥样硬化的发生发展。ICAM-1和VCAM-1存在于粥样硬化斑块的证据提示其在动脉粥样硬化发展中起某种作用。黏附分子的胞外片段从细胞膜表面断裂脱落，构成黏附分子的可溶性形式，已经证明可溶性黏附分子的数量和内皮细胞表达黏附分子的数量直接相关，可溶性黏附分子的循环水平反应局部组织当前的炎症损伤程度。在CHD事件之后黏附分子的表达量居高不下，表明病变处炎症仍在持续。ICAM-1和VCAM-1与CHD的相关性尚存在争议。目的：通过检测不同类型CHD患者的血浆可溶性细胞间黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)和可溶性血管细胞黏附分子-1(soluble vascular cellular adhesion molecule-1，sVCAM-1)水平，观测二者与冠状动脉粥样硬化病变严重程度和斑块稳定性的相关性，从而探讨黏附分子与CHD的关系。方法：将89例患者分为4组，即急性心肌梗死组(acute myocardial infarction，AMI)20例、不稳定性心绞痛组(unstable angina pectoris，UAP)38例、稳定性心绞痛组(stable angina pectoris，SAP)16例，对照组15例。用酶联免疫吸附(enzyme-linkedimmunosorbent assay，ELISA)分别测定研究对象周围血中sICAM-1和sVCAM-1水平，并与冠脉病变程度相对照。结果：AMI组和UAP组的sICAM-1s水平[(318.0±86.4)μg.L~(-1)和(334.9±122.6)μg.L~(-1)]明显高于SAP组[(264.8±86.6)μg.L~(-1)]和对照组[(279.8±145.8)μg.L~(-1)](P均＜0.01)。AMI组、UAP组和SAP组sVCAM-1水平[(407.8±182.1)μg.L~(-1)、446.3±160.4)μg.L~(-1)、(386.5±104.2)μg.L~(-1)]均显着高于对照组[(307.7±23.2)μg.L~(-1)](P均＜0.05)。sICAM-1和sVCAM-1的水平均与冠状动脉粥样硬化病变Gensini积分呈正相关(r分别为0.415和0.487，P均＜0.01)。结论：sICAM-1和sVCAM-1水平的升高均与冠状动脉粥样硬化的病变严重程度相关，sICAM-1升高能反映冠状动脉粥样斑块的不稳定状态。 蒋卫东[9]2006年在《内皮细胞特异性分泌分子EGF-like domain 7（EGFL7）的初步研究》文中研究指明背景和目的 动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是严重影响人类健康的疾病之一，其发生机制一直是心血管领域的研究热点。众所周知，AS是一种多因性疾病，涉及到基因、环境、代谢等因素。炎症在AS发生、发展和演变过程中起着重要作用，炎症反应贯穿于AS起始、病变进展及斑块破裂、血栓形成的全过程。另一个对AS发生、发展及斑块的稳定性起重要作用的因素是斑块内血管生成。AS斑块内的新生血管形成是AS形成的一个重要因素，斑块内新生血管形成的程度与AS病变的严重程度密切相关，AS斑块内的新生血管的密度与大动脉管腔的狭窄程度呈正相关，斑块内的新生血管还与斑块的稳定性密切相关。血栓形成、AS和血管生成被称为血管疾病新的“vascular triad”。因此，探讨血管生成在AS发生发展及斑块稳定中的作用，寻求抑制斑块内血管生成从而稳定斑块的有效途径，对AS的预防和治疗具有重要意义。 血管生成是一个复杂而有序的过程，涉及多种可溶性因子以及与它们相互作用的多种受体，在血管生成过程中起重要作用的是血管特异性生长因子配体以及它们的酪氨酸激酶受体参与的信号通路，同时内皮细胞粘附分子与血管生成密切相关，并且各种生长因子和细胞因子之间存在相互制约关系。在血管生成过程中，血管管腔形成是至关重要的步骤，因为血流是血管维持与持久存在的重要决定因素，而血管管腔是维持新生血管血流灌注的重要因素，一旦没有血流灌注，新生血管将退化，但是关于血管管腔形成过程以及何种相关细胞因子在其中起调节作用和相关信号转导途径，目前知之甚少。2004年，Parker等发现一种新的内皮细胞特异性分泌因子：EGFL7(EGF-like domain 7) ，也称 [1]. 不稳定性心绞痛患者基质金属蛋白酶-1与细胞分化抗原40配体的关系研究[D]. 蔡伦安. 郑州大学. 2004 [2]. 不稳定性心绞痛患者基质金属蛋白酶-1与CD40配体的关系研究[J]. 蔡伦安, 魏经汉, 赵洛沙, 黄振文, 谢秀乐. 新乡医学院学报. 2006 [3]. 宁心痛颗粒治疗冠心病不稳定性心绞痛（气虚血瘀证）及对易损斑块血清学指标的影响[D]. 王芳芳. 南京中医药大学. 2009 [4]. 基质金属蛋白酶-9及脂蛋白a与急性冠脉综合征的相关性研究[D]. 张爽. 天津医科大学. 2009 [5]. ADAMTS4在急性冠状动脉综合征中的诊断价值及其诱导动脉粥样硬化斑块不稳定机制的研究[D]. 查艳萍. 山东大学. 2010 [6]. TREM-1基因多态性及血清sTREM-1与冠心病易感性的相关性[D]. 陆娇. 长江大学. 2018 [7]. PD-1/PD-L1路径对人动脉粥样硬化免疫调控的研究[D]. 李军. 第四军医大学. 2009 [8]. 可溶性细胞间黏附分子-1和可溶性血管细胞黏附分子-1与冠心病的相关性[D]. 申文祥. 郑州大学. 2007 [9]. 内皮细胞特异性分泌分子EGF-like domain 7（EGFL7）的初步研究[D]. 蒋卫东. 山东大学. 2006 标签：心血管系统疾病论文; 基质金属蛋白酶论文; 冠状动脉粥样硬化论文; 不稳定型心绞痛论文; 心绞痛论文; 血清蛋白论文; 心血管病论文; 动脉硬化症论文; 药品论文; 参考文献：