1山东省潍坊阳光融和医院 261061；2山东省潍坊昌邑市人民医院 261300
肺癌的发病率仍稳居目前全球癌症的首位，在中国发病率也是最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占其中80％一85％以上，发现时多为晚期，肺癌的发病率和死亡率均随年龄增加而上升，一般40岁以后肺癌发病率明显上升，发病率和死亡率到75岁左右达到高峰，然后有所下降。晚期非小细胞肺癌的治疗一直不尽人意，绝大多数非小细胞肺癌患者在确诊时已为晚期，失去了手术治疗的机会，如果不给予抗肿瘤治疗，中位生存时间仅4-5个月【1】。随着对分子生物学不断发展，人们对肺癌的发生、发展的认识也在不断提高。针对特定信号转导通路的靶向药物引起了人们极大的关注。这类药物往往低毒、高效，为治疗肺癌带来了更多的选择。肺癌靶向治疗涉及肿瘤细胞生长的多个重要环节，针对的靶点超过5个，但目前较为成熟并且进入临床应用药物，主要针对2个作用点，一个是表皮生长因子受体（EGFR），另一个为血管内皮生长因子（VEGF），VEGF通过激活血管内皮生长因子受体（VEGFR）来启动下游通路导致血管内皮增殖，为肿瘤细胞提供营养从而促进肿瘤生长。研究表明，抗血管生成药物在多种实体瘤包括非小细胞肺癌中表现出了显著的疗效【2】。
阿帕替尼作为我国自主研发的新一代口服抗血管生成药是小分子抗血管生成靶向药物，于2014 年11 月获得国家药品食品监督管理总局批准上市，其作用靶点主要为VEGFR－2。阿帕替尼能高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成【3】。
近年来在化疗失败的晚期转移性非小细胞肺癌应用阿帕替尼的临床实践日益增多，不少患者从中获益，但相关报道极少。现将本院在晚期转移性非小细胞肺癌中应用阿帕替尼的临床病例报告如下。
病案摘要
病例1：患者郎某，男性，68岁，于2015年7月因活动后胸闷憋气就诊潍坊市人民医院，行PET-CT检查示：右肺高代谢占位，考虑中心型肺癌征象；左锁骨上、纵膈内及右肺门高代谢淋巴结，考虑淋巴转移；纤维支气管镜检查，病理示：（右主上叶）符合肺小细胞癌。免疫组化示：TTF1（+）、CK7（-）、CD56（+）、Syn（-）、P63（-）、Ki67指数（40%）。诊断为右肺癌 Ⅳ期；于2015.07.16始行EP方案化疗8个周期共用依托泊苷4.0g、顺铂1200mg，并于2015年11月2日序贯胸部放射治疗：6MV-X5400cGy/27f/36d，治疗过程中每2周期复查评价：稳定。于2016年04月22日复查行胸部+上腹部增强CT示：左肺癌，纵膈肿大淋巴结治疗后复查，疾病进展，双肺小结节影，转移不除外，双侧肾上腺转移。于2016年04月27日因胸闷憋气加重来我院住院治疗，查胸水脱落细胞检查（病理号：C16-000020）：胸水低分化癌（倾向于腺癌），免疫组化：CK（广谱）（++）。肿瘤标记物：血清NSE 88.83ng/ml、胸水NSE 大于370ng/ml；血清CA125 237.40u/ml、胸水CA125 1016.60 u/ml；患者一般情况差，体力状况评分为3 分，未继续化疗；5月17日开始服用阿帕替尼250mg每天早晨8点（餐后30分钟）口服，服用5天后患者上述症状减轻，第11天调整计量为阿帕替尼375mg，第21天调整计量为阿帕替尼500mg，服用4周后病情评估：PS评分2分；经1 月治疗后，复查CT 提示疗效为稳定（stable disease，SD），部分肿块缩小（见图1）血清CA125 32.00 u/ml，NSE 77.44 ng/ml。3月治疗后复查CT提示疗效PD。该病例服用阿帕替尼无疾病进展生存期（PFS）为3.2个月。
A：CT 显示的右肺肿块 B：经2月阿帕替尼治疗后较前有所缩小
病例2：患者季某某，男性，59岁，2015年2月无明显诱因出现阵发性刺激性咳嗽，无咳痰咳血，抗炎治疗无效，于2015年3月在潍坊市附属医院经胸部CT、支气管纤维镜病理活检及经行PET－CT 检查，诊断为左上肺腺癌T3N2M1，IV 期，EGFR 基因检测为野生型。2015 年3 月～2015 年12月行“长春瑞滨＋顺铂”化疗6 周期，疗效评价疾病进展（PD），改行“多西他赛”二线化疗，疗效评价PD。2016 年4 月自觉胸痛，伴轻度气促。2016年4 月27日就诊于我院，胸部CT：①左肺上叶前段肿块影，考虑肺癌；②左侧胸腔积液。于5 月～6 月行“吉西他滨＋奈达铂”三线化疗2 周期。2015 年7 月复查胸部CT 示：左肺上叶前段肿块明显增大，左侧胸腔积液较前增多。疗效评价PD。于7 月25 日开始口服阿帕替尼500 mg每日一次，于早上8点餐后30分钟服用。服用4周治疗后复查CT提示疗效部分缓解（partial response，PR）。3 月后复查CT 提示疗效SD（见图2）。现仍在随访中，该病例目前PFS 为6 个月。
讨论：
传统上，晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案是以铂类为基础的两药联合化疗。大量的研究表明，在两药联合化疗的基础上加入第三种化疗药物并不能提高晚期非小细胞肺癌患者的获益，反而可能增加药物毒性，这使我们相信单纯化疗已进入平台期【4】。早在20 世纪末，血管生成在肺癌中的地位就已被多项研究所确立，研究认为微血管密度的增高与肿瘤生长和预后不良密切相关【5】。抗血管生成药物的出现，为晚期非小细胞肺癌患者带来了曙光。如今国内被批准运用于非小细胞肺癌治疗中的抗血管生成药物主要是贝伐单抗（bevacizumab）和恩度（endostar）。ECOG4599 研究纳入了878 例复发或晚期非小细胞肺癌（IIIB 或IV 期）患者，随机进入紫杉醇加卡铂的单纯化疗组或化疗联合贝伐单抗治疗组，研究终点为总生存期（OS）。结果表明，化疗联合贝伐单抗治疗组的OS 较之化疗组得到延长（12．3 个月vs10．3 个月，HR：0．79，P＝0．003），相对应的中位PFS 两组分别为6．2 个月和 4．5 个月（HR：0．66，P＜0．001）【6】。一项meta 分析将15 项以铂类为基础的化疗联合恩度对比单纯化疗的研究结果进行了统一分析，结果显示恩度联合化疗的治疗方案为晚期非小细胞肺癌患者在客观缓解率（ORR）、疾病缓解率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）和生活质量等诸多方面均带来了显著的获益【7】。一项由中山大学肿瘤防治中心开展的阿帕替尼三线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的随机双盲多中心的II 期临床研究已完成，相信结果不久揭晓。南京军区福州总医院治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌Ⅱ期临床研究，研究观察：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月，不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度。我们根据患者的一般情况，选择了500 mg qd 以4周一个周期的剂量给予阿帕替尼治疗。两例患者经一段时间的阿帕替尼治疗后定期进行复查（基于Recist 标准）疗效评价均达到过SD，并且出现了不同程度的蛋白尿、手足综合征、高血压，但均可耐受，经对症处理后缓解。
结语：对于多线治疗后进展的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者来说，阿帕替尼的安全性、耐受性好，可能是个不错的选择。阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究的结果为我们治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌提供了新的方向。以上两例在晚期非小细胞肺癌治疗中运用阿帕替尼的病例尚属个案，但表现出一定疗效。我们期待进一步扩大样本量的研究。
参考文献：
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论文作者:隋黎丽1,丁伟娜2,刘晶1,朗福凯1
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2017年3月第6期
论文发表时间:2017/7/17
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