董登峰
浙江医药股份有限公司昌海生物分公司 浙江绍兴 312000
摘要：近年来，随着我国科技水平的不断发展，一些新技术、新思想在制药工程上的应用为药品的全密闭生产提供了技术手段。实际工作中，过滤洗涤干燥器即通常所称的“三合一”设备时只要生产中常用的关键设备，基于此，本文将着重分析探讨三合一机组的一些新技术发展应用情况，以此应用有效性来实现无菌原料药的全密闭生产流程。
关键词：制药；全密闭；系统
1、无菌原料药生产流程
通常情况下，我们在生产无菌原料药的过程中，主要是对药品进行精确的提炼或者合成，最后通过结晶的方式将药品结成晶体。对于含有药品晶体的悬浮液，主要有以下几点措施：1）对该悬浮液进行过滤，使晶体与液体完全分离，最后取得滤饼层；2）采用相关设备，运用喷洒洗液将滤饼进行彻底的清洗，清洗过程中工作人员必须根据相关规定满足清洗次数之后将其与液体再次分离出来；3）将分离出来的晶体进行加热处理，使其干燥，然后对其进行检验，直到检验合格之后就可以成为药品的成品；4）对设备进行卸料，对药品进行运输、包装等。
目前国内大多数药厂在无菌原料药的生产流程中，生产流程系统从整体上一直没有较为完善可靠的连接及优化。尤其对于粉状药品物料的运输、传送过程，在实际生产中一直没有很好的衔接输送方式，其物料运转多采用散装物料运送或料桶的运送方式，在卸料和分装工序之间由人工进行搬运。这种转运方式中，物料一般需跨越多个净化间，在转运过程中容易引起物料的二次污染。如果采用全密闭输送系统则完全可以避免以上问题，使得生产流程更加符合cGMP要求。
传统的散装物料运送方式在运输容器（箱子、筒或PE袋）与生产设备（干燥器、混合器、分装器等）之间的上料或卸料过程中很难严格保证无菌要求.。由于在制药企业卫生、环保、洁净级别的要求是非常严格的，特别是在制药行业中的无菌制剂产品或含有某些活性成分的产品的生产中，这种要求就更加严格。如何选择合适的上料、卸料方式非常重要。因此要实现全密闭生产过程，改变传统生产流程中的物料输送方式是关键。
2、制药流程全密闭生产系统特点
第一，全封闭化。因为该体系的使用能够保证药品从最初的结晶到最终的装箱都是在一个完全封闭的模式中进行。其生产活动更加符合相关规定。第二，干净卫生。因为该体系是封闭的，可以防止生产时溶剂影响到周遭环境，在过去的生产过程中，常有工作人员因为碰到有毒物质而发生中毒，造成严重的后果，而在这个体系中能够降低这种问题的发生几率。这个优点在当前时期意义非常重大。第三，对人力的依赖性低，操控简单。在系统中，由于所有流程都是按照设定好的步骤来进行的，防护措施得当，而且工作者在上岗之前都经过了系统化的训练，工作能力强，此时劳动强度就降低了。第四，通过一个系统就能够完成全部的活动。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆像是过滤以及称重等活动都可以在一个系统中进行，而且彼此之间连接非常紧密，同时还能保证空间利用性高。第五，药品收率高，溶媒回收完全。由于系统是封闭的，所以物料等能够被完全回收，此时就不会出现物料遗落的现象，也不会发生溶剂扩散问题，经济性好。这个优点在物料价格高时体现的最为明显。
3、制药流程全密闭生产系统要点
3.1、气体输送排料技术
在现代化社会发展中，制药企业在运送粉状物料的过程中大多都会采用高速气流将粉状药品变成流动化，然后再通过全密闭式的通道将其进行传送。国外发达国家早已将这种技术应用在药品生产的过程中，而我国需要吸取相应的经验，结合当前我国制药企业的生产特点对该设备进行合理设计，通过高速气流输送技术来组成一个全密闭式的生产系统。
3.2、全密闭三合一生产系统
1）先密闭整个机组系统，充入无菌惰性气体（如N2气）保护，从结晶器通过自动阀门向三合一加入待处理结晶液，达到一定体积量后关闭进料阀。2）通入惰性气体加压，通过底部的大型金属过滤板实现结晶液的固液分离。3）结晶液固液分离后，对滤饼进行喷淋洗涤。4）洗涤结束后通过液压装置下降搅拌装置进行搅拌，并同时利用搅拌内部的加热管路系统加热物料层。并严格控制干燥过程温度，否则会引起药品的降解失效。在加热干燥的同时进行系统抽真空操作，使溶媒快速蒸发，同时启动除尘器自动工作，保证真空系统的正常通风。5）物料层干燥合格后（可以取样检测或自动过程分析PAT），停止真空，进入自动排料程序。
3.3、全密闭物料传送
系统传统的罐式三合一和立式干燥机等平底过滤设备的主要局限性是在最后卸物料时，操作动作复杂，而且很难将物料完全排干净，每一次卸料过程不但时间很长，而且造成大量的物料残留，影响收率，也容易造成药品之间的混批现象。最重要的是：以上传统设备卸料完毕后形成的散装物料的转运大多采用人工料桶搬运至下一分装工序，这种转运方式存在着物料跨越多个净化间，在转运过程中容易引起物料的二次污染，从而不符合cGMP对全程无菌操作的要求。
4、制药流程全密闭生产系统要点把控
4.1、强化排料时期把控
在干燥工作完成之后，系统自动开始排料工作。首先是开启罐下方的阀门，此时料仓也处于准备状态中。在排料阀门开启之时，上方阀门也处于开启状态，此时排料阀中的料粉充分气流化，通过排料管道高速流向接收料仓。当物料粉到达料仓后，大部分料粉落至料仓底部，少部分到达上部的过滤器，被过滤器截留，通过反吹装置回收。
3.2、注重残余物质清理
当搅拌工作完成之后，罐上方的喷吹阀门运行，此时氮气会以快速转动的形式把下方残余的物质整个吹起，进而生成气溶胶，紧接着将低压氮气吹入其中，此时其中的气溶胶就会排放出去。在具体使用时使用人员可以结合规定来设置喷吹几次，直到将其中的物质排放完全。
4.3、严格称重分装
物料排料进入密闭的分装系统中，可以在批量容器上准确地进行称重。对于以PE袋供货的产品，直接与干燥器出料口进行对接，经过振动筛物料进入立式储存管，然后通过震动管分装物料。对于料桶分装系统，物料通过密闭传输系统经定量分装阀进行分装。分装系统的工作原理是：三合一干燥后的原料药粉经料仓仓底阀进入振荡筛，在振荡筛的振荡摇动下，合格细粉被均匀地筛入计量仓，细粉再经计量仓出口处的分装控制阀通过密闭软连接降落到电子秤上面的桶状容器里。称量分装系统通过检测秤上物料的重量，程序控制分装阀的启闭，使单桶药粉的分装在很短的时间内先快速实现基本装量，然后再慢速精确装量。在称量符合设定好的数值之后就要将阀门闭合，此时就完成了单个分装活动。
总而言之，近年来，随着GMP规范在制药工艺生产流程中的普遍适用，越来越多的制药企业关注于其设备是否具有工艺适应性。尤其在药品成品制造阶段，规范标准将越来越严格，密闭性生产、全封闭流程将是最佳的生产过程。在当前我国制药行业发展的过程中，制药流程全密闭生产系统已经得到了人们的广泛应用，这不仅使得药物生产的质量和工作效率得到了有效的提高，还有着一定的环保效果，因此它是药品生产全密闭流程解决方案的一个非常好的选择，值得在以后的实际工作中得到我们进一步研究应用。
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论文作者:董登峰
论文发表刊物:《健康世界》2015年14期供稿
论文发表时间:2015/11/19
标签：物料论文; 系统论文; 卸料论文; 药品论文; 过程中论文; 干燥器论文; 流程论文; 《健康世界》2015年14期供稿论文;