长沙市中心医院 湖南长沙 410007
【摘 要】目的：观察初诊多发性骨髓瘤肾损害患者分别使用BDT（硼替佐米+地塞米松+沙利度胺）方案及VADT（长春新碱+表柔比星+地塞米松+沙利度胺）方案的疗效、肾脏反应情况及不良反应。为临床治疗方案选择提供依据。方法：收集2009年5月至2014年6月在湘雅二医院血液内科确诊多发性骨髓瘤合并肾损害并分别给予BDT及VADT方案规律治疗2-6周期的患者61例，进行回顾性分析研究。对61例患者进行相关信息采集，根据EBMT疗效标准进行治疗效果评价，肾脏评估标准用于评估肾脏功能改善情况，CTCAE 4.0判断不良反应。统计学处理采用χ2检验、Fisher概率分析法、秩和检验比较各组患者治疗有效率、肾脏反应情况及不良反应发生率，评估两种方案的疗效和安全性。结果：1、BDT治疗组的总有效率显著高于VADT治疗组（χ2=6.322，P=0.012），而在重度肾功能不全组、轻度肾功能不全组、轻链组、非轻链组治疗有效率均无统计学显著差异。BDT治疗组的总CR率及在轻度肾功能不全组、非轻链中CR率显著高于VADT治疗组（χ2=9.856，P=0.002；P=0.003；P=0.008），而在重度肾功能不全组、轻链组CR率均无统计学显著差异。2、轻度肾功能损害组肾CR率显著高于重度肾功能损害组（χ2=14.151，P<0.01），但缓解有效率无统计学显著差异（χ2=3.595，P=0.058）。肾反应时间秩均值无统计学显著差异。3、BDT方案的肾CR率及总体反应率显著高于VADT方案，缓解有效率（χ2=4.824，P=0.028）及肾CR率（χ2=4.778，P=0.029）均有统计学显著差异。肾反应时间秩均值无统计学显著差异。4、两种方案相较，BDT方案周围神经病变、便秘、带状疱疹明显高于VADT方案，有统计学显著差异（χ2=7.163，P=0.007；χ2=8.061，P=0.005；χ2=4.102，P=0.043），VADT方案白细胞减少显著高于BDT方案，有统计学显著差异（χ2=5.719，P=0.017）。结论：BDT方案的总体疗效优于VADT方案，但对于肾功能重度受损患者及轻链型患者，BDT方案疗效改善不显著，可能与骨髓瘤严重肾脏病变影响疗效及入组病例数偏少有关。BDT方案在肾脏缓解率明显优于VADT方案。两组方案耐受性较好，BDT方案治疗过程主要不良反应为便秘、外周神经毒性、带状疱疹，VADT方案主要不良反应为以白细胞减少为表现的骨髓抑制及潜在的心脏毒性。
【关键词】多发性骨髓瘤；肾脏损害；硼替佐米；疗效；不良反应
1.临床资料
收集2009年5月至2014年6月在湘雅二医院血液内科确诊为多发性骨髓瘤合并肾损害并分别给予BDT及VADT方案规律治疗2-6周期（观察终点为患者达到完全缓解或6疗程化疗结束）的患者61例，并进行回顾性分析。所有患者均符合国际骨髓瘤工作组的MM的诊断标准[15]且肌酐清除率（creatinine?clearance?rate，CLcr）<60mL/min，经骨髓细胞学、血清单克隆免疫球蛋白等检查确诊。采用Durie-Salmon（D-S）分期[16]及国际分期系统（ISS）分期[17]进行分期，同时根据免疫球蛋白种类及轻链类型进行分型。对61例患者进行信息采集，包括性别、年龄、体重、症状、体格检查阳性体征、血常规、白蛋白、血肌酐、血尿本周氏蛋白、免疫固定电泳、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、骨髓细胞形态学检查、骨骼X线检查、骨骼ECT等。2组患者性别、年龄、临床分期、临床指标、肾功能损害程度均无统计学显著差异（P>0.05）。BDT组32例，男18例，女14例，IgG型9例，IgA型4例，IgD型1例，轻链型11例（其中κ轻链8例，λ轻链3例），D-S分期Ⅱ期5例，Ⅲ期27例，ISS分期Ⅱ期4例，Ⅲ期28例。VADT组29例，其中男22例，女7例，IgG型12例，IgA型9例，IgD型1例，轻链型6例（其中κ轻链3例，λ轻链3例），D-S分期Ⅱ期2例，Ⅲ期27例，ISS分期Ⅰ期1例，Ⅱ期3例，Ⅲ期25例。（见表1）
1.1临床特点
61例患者分别以骨痛、贫血、乏力、纳差、浮肿、泡沫尿、少尿等不同症状就诊。其中以骨病就诊的患者34例，占全部患者的55.73%；就诊时有贫血症状的患者10例，占全部患者的16.39%；诊断时伴高钙血症（血钙>2.54mmol/L）的患者23例，占全部患者的37.70%；起病时因肾功能不全依赖透析的患者11例，占全部患者的18.03%，其中BDT组7例，VADT组4例；7例患者以椎体旁肿瘤、胸骨旁肿块等髓外病变为首发变现。以乏力、纳差、发热、出血等其他非特异性症状为首发表现的患者10例，占16.93%。
1.2治疗方案
患者被给予BDT方案或VADT方案治疗，BDT方案：硼替佐米1.3mg/m2第1、4、8、11天静注，地塞米松20 mg/d 第1-2天、第4-5天、第8-9天、第11-12天静注，21天为1个疗程，联合沙利度胺100mg/d口服 QN；VADT方案：长春地辛2mg第1天（或长春新碱 0.4mg第1-4天）静注，表柔比星10 mg/d第1-4天静注，地塞米松20 mg/d 第1-4天静注，28天为1个疗程，联合沙利度胺100mg/d口服 QN。两种方案化疗过程中均常规辅以保肝、护胃、止吐等支持对症治疗。根据患者年龄、血糖、血压、感染及耐受情况适当调整激素用量，并予以二膦酸盐药物治疗MM骨病。
表1：2组合并RI的MM患者基线资料比较
1.3反应评价标准
所有患者经过2-6次疗程治疗后评估疗效，根据EBMT的反应标准[18]，分为完全反应（CR）、非常好的部分反应（VGPR）、部分反应（PR）、微小反应（MR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。肾脏反应的标准为：CR（Clcr恢复至≥60 mL/min）、PR（基线Clcr<15mL/min恢复至30～59 mL/min）、MR（基线Clcr<15mL/min恢复至15～29 mL/min，或基线Clcr由15～30mL/min恢复至30～59 mL/min）、无效（以上标准均不符合）[19]。肾脏反应时间定义为患者第一次取得肾脏反应的时间[20]。按照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准CTCAE 4.0判断不良反应[21]。观察指标：治疗过程中，各治疗组不良反应发生率。
1.4统计学分析
应用SPSS 19.0统计软件包。两组之间治疗有效率及不良反应发生率的比较采用χ2检验及Fisher确切概率法，计数资料比较采用两独立样本T检验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 MM的治疗反应
32例采用BDT方案治疗的患者中，30例病情获得不同程度缓解，贫血、骨痛、高钙血症等均得以改善；29例采用VADT方案治疗的患者中，20例病情得到缓解。
BDT组32例初治患者中，18例完全缓解或接近完全缓解（complete response or near complete response，CR/nCR），11例部分缓解（partial response，PR），1例微小反应（minimal response，MR），0例无反应（non-response，NR），2例疾病进展，有效率为93.75%，CR率56.25%；VADT组29例初治患者中，5例CR/nCR，10例PR，5例MR，3例NR，6例PD，有效率为68.97%，CR率17.24%。两者有效率存在统计学显著差异（χ2=6.322，P=0.012），两组的CR率之间存在统计学有显著差异（χ2=9.856，P=0.002）（见图1、图2）。
2.2肾功能严重度对治疗反应率的影响
将61例患者分为重度肾功能损害组（CLcr<30mL/min）及轻度肾功能损害组（CLcr≥30mL/min），对比两组患者分别使用BDT及VADT方案治疗疗效。重度肾功能损害组共29例，轻度肾功能损害组32例。在重度肾功能损害组中，使用BDT治疗16例，其中7例CR/nCR，7例PR，1例MR，0例NR，1例PD，有效率为93.75%，CR率为43.75%。使用VADT治疗13例，其中3例CR/nCR，3例PR，2例MR，1例NR，4例PD，有效率为61.54%，CR率为23.07%。BDT方案较VADT方案有效率及CR率明显增高，但二组的治疗有效率及CR率均无统计学显著差异（P>0.05）。（见表2）
表2：BDT方案及VADT方案在肾功能重度损害组疗效比较
2.5治疗方案对肾脏反应状态与时间的影响
32例接受BDT方案治疗的患者均可评价肾脏反应，总体反应率为81.25%，其中CR20例（62.50%），PR3例（9.38%），MR3例（9.38%），无效6例（18.75%），7例依赖透析的患者中3例（42.9%）脱离透析。肾反应中位时间30（30，37.5）天。29例接受VADT方案治疗的患者均可评价肾脏反应，总体反应率为55.17%，其中CR 10例（34.48%），PR 2例（7.00%），MR 4例（13.79%），无效13例（44.83%），4例依赖透析的患者中1人脱离透析。肾反应中位时间30（30，60）天，两者秩均值无显著差异（P=0.275）。BDT方案的肾CR率及总体反应率高于VADT方案，肾CR率（χ2=4.778，P=0.029）及缓解有效率（χ2=4.824，P=0.028）均存在统计学显著差异。（见图3、图4）
?提示使用Fisher确切概率法分析
有关骨髓瘤性肾损害的发病机制中，以单克隆轻链沉积于肾脏小管为主要机制。休克、高钠血症、肿瘤溶解综合征、高钙血症、肾毒性药物如非甾体类抗炎药、肿瘤细胞直接浸润肾脏等均能加重肾功能损伤[4]。最常见的多发性骨髓瘤肾损害的病理类型为管型肾病，其他还包括单克隆免疫球蛋白沉积病、轻链型淀粉样变性及范可尼综合征等类型[22]。不同的病理类型临床表现及处理稍有差别[22]。
多发性骨髓瘤肾损害治疗包括化疗、造血干细胞移植、血浆置换、血液透析等方法。传统的一线化疗方案VAD方案国内指南仍在推荐使用，尽管其疗效不及以硼替佐米为主的方案，但仍有起效快速、价格低廉的优势，故目前仍有较高比例的患者选择使用[23]，但多组资料证实通过常规化疗治疗合并CKD的MM患者预后较差，中位生存期<2年[24-26]。
新型药物蛋白酶体抑制剂因其快速起效且治疗反应率高已广泛的应用于多发性骨髓瘤的治疗。硼替佐米作为第一代蛋白酶体抑制剂，通过干扰泛素蛋白途径对蛋白的处理[27.28]、丝裂酶原激活蛋白激酶及核因子κB（Nuclear Factor-κB）途径干扰骨髓瘤细胞与基质细胞的相互作用，抑制肿瘤血管再生，诱导骨髓瘤细胞凋亡[29]。通过以上途径，可降低近曲小管吸收处理轻链引起的炎症反应，减少肾间质纤维化从而改善肾功能[30]。硼替佐米经肝脏氧化分解代谢，肾功能对其安全性及有效性无显著影响，无需根据肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）调整剂量[31-33]。
沙利度胺是第一代免疫调节剂，是初治或复发难治多发性骨髓瘤一线治疗药物，通过抑制骨髓瘤血管新生及细胞因子分泌发挥抗骨髓瘤细胞效应。沙利度胺在血浆中水解代谢，肾功能不全患者无需调整剂量。针对多发性骨髓瘤肾损害患者，沙利度胺的推荐剂量为50-100mg/d，可与其他药物联合使用[34]。有研究使用沙利度胺联合地塞米松方案治疗31例初治合并RI的MM患者（CLcr<50 mL/min，其中7例透析依赖），疾病缓解率为74%，并发现缓解患者的肾功能较未缓解的患者恢复好（82.6% vs 37.5%[35]，上述研究提示沙利度胺对多发性骨髓瘤肾损害患者疗效较好。
本研究对比了BDT方案及VADT方案治疗合并肾功能损害MM的疗效，研究结果显示：BDT方案治疗总有效率为93.75%，VADT组的有效率为68.97%，两种方案的总疗效率有统计学显著差异（χ2=6.322，P=0.012）。BDT治疗组的CR率为56.25%，VADT治疗组的CR率为17.24%，两种方案的CR率有统计学显著差异（χ2=9.856，P=0.002），与国内外报道的结果相似。在HOVON-65/GMMG-HD4研究中，对81例血肌酐>2mg/dl的多发性骨髓瘤肾损害患者分组进行了 PAD（用万珂替代了 VAD方案的长春新碱）和VAD方案随机对照研究，结果表明，PAD治疗组的有效率及完全缓解率分别为89%及36%，均高于VAD治疗组的64%及13%（P=0.01）[14]。本文治疗有效率及CR率偏高，考虑与本文评价疗效的标准不同有关。Harousseau JL[13]等研究发现在患者可耐受情况下，治疗的反应深度和预后之间存在明显关联。对于适合移植的患者，初始疗法的目标是通过大剂量治疗后取得最大反应，进一步行自体干细胞移植来获得更高程度的缓解，从而延长无进展生存期及改善预后。上述结果均支持本文结论：以硼替佐米为主的化疗方案治疗合并肾损害的多发性骨髓瘤患者有效率高，与NCCN指南推荐的一线治疗方案相吻合。
肾功能损害是MM一种常见且严重的并发症，约20-25%的MM患者发病时及50%的MM患者在疾病进展过程中出现肾功能损害[36.37]。通过有效治疗后约50%的MM患者肾功能损害可逆转，余患者遗留不同程度的慢性肾脏病变（chronic kidney disease，CKD），约2-12%的患者将依赖肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）[38]。急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）及进展期CKD均可发展为终末期肾脏疾病（End stage renal disease，ESRD），MM肾脏损害提示预后不良[14]。本文根据肾功能损害程度对MM患者的两种治疗方案分组比较观察肾缓解有效率及CR率。在肾功能重度损害组中，BDT方案较VADT方案有效率及CR率均增高，但均无统计学显著差异，P值分别为0.064，0.433。在轻度损害组中，BDT方案较VADT方案有效率及CR率均明显增高，CR率有统计学显著差异（P=0.003），但两组有效率无统计学显著差异（P>0.05）。在轻度肾功能损害组，BDT方案较VADT方案治疗效果明显，而重度肾功能损害组的疗效改善不明显。相关研究也发现类似结果。Rashid K[39]等的研究发现，尽管使用包括硼替佐米、来那度胺/沙利度胺的方案治疗多发性骨髓瘤肾损害患者，初始GFR<30mL/min/1.73m2的患者通过移植前治疗，无论肾功能是否恢复，预后仍较初始GFR≥30 mL/min/1.73m2的患者差，两者的无进展生存期（progression free survival，PFS）及肿瘤进展时间（time to progression，TTP）有显著差异。多项研究指出[40.41]，因骨髓瘤性肾病导致依赖透析的多发性骨髓瘤或肌酐>500μmol/L的患者即使使用硼替佐米治疗，总生存期（overall survival，OS）仍未得到明显改善，提示硼替佐米等新型药物对改善轻度肾损害的MM预后有效，但无法改善重度肾功能损害甚至依赖透析患者的预后。这可能与严重骨髓瘤肾脏受累病变的不可逆性有关。
在不同单克隆免疫球蛋白类型的多发性骨髓瘤中，轻链型患者比例约占20%[3]。轻链型多发性骨髓瘤通常病情进展迅速，骨质破坏严重，常有肾功能损害，早期死亡率高，预后差[37-42]。在疗效及预后方面，轻链型与非轻链型多发性骨髓瘤患者存在明显差异。一项有关多发性骨髓瘤的大规模临床回顾性分析显示，IgA型患者平均生存期约2.3年，IgG型患者平均生存期约2.5年，轻链型的患者平均生存期约为1.9年[42]。本研究将合并RI的MM患者分为轻链型与非轻链型，轻链型组MM的肌酐清除率明显低于非轻链型组（P<0.01）。我们也分别比较了两种方案在轻链组和非轻链组的疗效。结果显示，在轻链型MM组，BDT治疗组的治疗有效率及CR率均高于VADT治疗组，虽无显著统计学差异（P>0.05）。在非轻链型MM组中，BDT治疗组的CR率显著高于VADT组（P=0.008），提示以硼替佐米为主的方案能使轻链型MM患者获益。王慧君等[43]对比了BDT方案与VADT方案分别治疗轻链及非轻链型MM患者的有效率，入组患者未排除肾功能正常患者。研究结果显示，轻链组及非轻链组BDT方案有效率均优于VADT方案（P=0.014，P=0.035）。虽然本研究两组患者的有效率无显著统计学差异，可能与入组患者样本量偏少有关。本研究结果提示对于治疗多发性骨髓瘤肾损害患者，非轻链组患者BDT方案较VADT方案CR率高，而轻链组患者使用BDT方案未明显改善CR率。对于治疗非轻链型多发性骨髓瘤合并肾损害患者，BDT方案可能较VADT方案更有优势。
肾脏损害程度明显影响多发性骨髓瘤的治疗反应率，多发性骨髓瘤并发的肾功能不全，应在血肌酐达到177μmol/L之前开始治疗，若能进行早期适时治疗，MM并发的肾功能损伤能够逆转。一旦患者的肾功能损害得以逆转，其预后与未出现肾功能损害的患者类似[44-45]。本组病例重度肾功能损害组（CLcr<30mL/min）总体反应率为55.17%，其中CR6例（20.69%），肾反应的中位时间为30（30，30）天。轻度肾功能损害组（CLcr>30mL/min）总体反应率为71.88%，其中CR22例（68.75%），肾反应的中位时间为30（30，60）天，轻度肾功能损害组肾CR率及肾脏反应率均高于重度肾功能损害组，肾CR率（χ2=14.151，P<0.01）有统计学显著差异，上述结果提示肾功能损害程度较轻者患者治疗效果更好。
硼替佐米能降低近曲小管吸收处理轻链引起的炎症反应，减少肾间质纤维化从而改善肾功能。患者治疗后轻链水平快速降低可改善肾脏功能，若患者21天内血清游离轻链水平降低60%，80%的患者肾功能可恢复；而21天后肾脏恢复的可能性极小[46]。BDT方案治疗的患者总体反应率为81.25%，其中CR20例（62.50%），肾脏反应中位时间为30（30，37.5）天。VADT方案肾脏反应率为55.17%，其中CR 10例（34.48%），肾脏反应中位时间为30（30，60）天。BDT方案的肾缓解率及肾CR率明显高于VADT方案，肾缓解率及CR率均有统计学显著差异（P=0.028，P=0.029），但两者肾脏反应时间秩均值无显著差异（P=0.172）。Maria R等[47]对使用不同方案治疗多发性骨髓瘤肾损害患者的肾脏缓解率及肾脏反应时间进行研究。结果显示传统药物（VAD方案/MP方案）肾脏缓解率及肾脏反应时间分别为59%及1.8月，免疫调节剂（沙利度胺/来那度胺+大剂量地塞米松/环磷酰胺/马法兰）分别为79%及1.6月，包含硼替佐米+地塞米松方案分别为94%及0.69月。在该研究的多因素分析中，BD方案（OR：7；95%CI=1.5–25；P=0.024）及CrCl>30mL/min（OR：6.1；95%CI=2.5–22.5；P=0.003）是获得较高的肾脏PR及CR率的独立影响因素。HOVON-65/GMMG-HD4[14]研究结果显示，VAD组治疗方案治疗血肌酐<2 mg/dL的MM患者与血肌酐≥2 mg/dL三年生存率分别为76%及34%，提示肾功能受损影响预后。在血肌酐≥2 mg/dL的患者中，PAD 治疗组及VAD治疗组的3年生存率分别为74%及34%，PAD治疗组较VAD治疗组方案的疗效明显增高（HR=0.33；95%CI=0.16-0.65；P<0.001）。在PAD治疗组，血肌酐≥2 mg/dL与血肌酐<2 mg/dL的患者3年PFS均为48%，三年生存率分别为79%及74%（HR=0.94，95%CI=0.71-1.25；P=0.68），OS及PFS均无明显差异，提示当使用合并硼替佐米的方案可消除因RI引起的不良预后。以上研究结果均与本研究中BDT方案肾脏反应率优于VADT方案的结论相吻合，提示以硼替佐米为主的方案更能改善多发性骨髓瘤导致的肾功能损害，尤其适合于伴肾功能损害的多发性骨髓瘤患者。
BDT方案和VADT方案常见的不良反应主要包括骨髓抑制、心肝肾功能损害、消化道反应、外周神经病变、水肿、感染等。骨髓抑制多表现为已出现三系减少的患者外周血粒细胞和血小板进一步降低，骨髓抑制多为1-2级，一般不需特殊处理，当中性粒细胞≤0.5×109/L或血小板≤20×109/L时，给予粒细胞集落刺激因子升白细胞或输注血小板后可恢复，在治疗过程中通常血红蛋白降低不明显。本组资料显示，BDT组中11例（34.38%）患者发生血细胞减少，主要表现为白细胞减少和/或血小板减少，其中白细胞减少3例；VADT组中13例（44.83%）患者出现血细胞减少，其中白细胞减少10例。提示VADT方案较BDT方案更易出现白细胞减少（χ2=5.719，P=0.017）和一定的骨髓细胞毒性效应。
Mateos MV等[48]报道对初治及复发难治的MM患者应用硼替佐米治疗，不论是否联合使用化疗或糖皮质激素治疗，3-4度感染的发生率均为2%-13%。硼替佐米可明显增高带状疱疹的发生率，可能与其扰乱未致敏T淋巴细胞正常生理功能，改变抗原处理过程，抑制了体内CD8+T淋巴细胞的增殖，从而导致病毒的易感性增加有关[49]。使用硼替佐米联合地塞米松方案治疗并发感染的患者通常无白细胞显著减少，提示可能与上述方案降低患者免疫功能有关，但确切机制仍不清楚[50]。在本组病例，BDT组11例（34.38%）出现感染，主要感染部位为肺部，经积极抗感染治疗后绝大部分患者感染得到控制，2例患者死于I型呼衰。VADT组中8例（27.58%）出现不同程度的感染，经过抗感染治疗后感染均得到控制。两种方案均联用大剂量糖皮质激素，部分患者容易出现感染，感染部位以肺部为主，也可出现尿路感染、肠道感染等。感染的细菌种类包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、白色念珠菌等病原体，经抗感染药物治疗后，除BDT组有2例出现重症肺炎死亡外，余患者均好转。两组患者较以往文献报道感染率偏高[50]，可能与病人的体能状态、年龄等综合因素有关。统计学还显示两组化疗方案感染率无显著性差异（χ2=0.327，P=0.597）。BDT组6例带状疱疹（18.75%），而VADT组未出现带状疱疹（χ2=4.102，P=0.043），BDT方案出现带状疱疹机率显著增高，这与文献报道相吻合[51]。故推荐在使用包含硼替佐米的方案治疗时，预防性应用阿昔洛韦以预防带状疱疹病毒活化是必要的处理步骤。
外周神经病变（peripheral neuropathy，PN）是MM患者常见的临床表现[52.53]，主要由M蛋白、髓外病变侵犯神经系统、化疗药物如硼替佐米、沙利度胺、长春新碱等不良反应引起。临床表现通常为感觉异常，感觉减退、过度敏感，痛温觉消失等。硼替佐米所致周围神经病变具体机制尚不清楚。有研究证实[54]，通过大剂量硼替佐米治疗后，动物模型的坐骨神经及背根神经节有轻中度的病理改变，包括轴突、髓鞘及施万细胞变性，上述病理变化主要由于硼替佐米对神经细胞内质网和线粒体的损伤引起。另一动物实验研究发现，活性氧释放破坏周围神经细胞内质网和线粒体可能也与周围神经病变有关[55]。长春新碱导致周围神经病变的机制为药物改变神经递质的表达，破坏神经纤维结构，从而引起各种病理性疼痛[56]。Topp K S等[57]的研究发现，长春新碱引起微管断裂导致从胞体运送相关物质至神经末梢的功能受到抑制，最终导致脱髓鞘病变及轴索变性。长春新碱因其神经毒性限制了其临床使用，半合成的长春地辛为长春新碱衍生物，其周围神经毒性较长春新碱减轻，其对Hela及A549细胞的作用与长春新碱类似[58]。在VAD方案中，通常使用长春地辛替代长春新碱。沙利度胺通常也可引起明显神经系统病变[59]。该药物引起的神经系统损害通常表现为肢体末端麻木刺痛感、触觉的轻度缺失。沙利度胺相关神经毒性的机制尚不清楚。该药物可以引起肿瘤坏死因子合成下降，理论上可引起神经纤维沃勒变性而引起相应症状[60]。另有研究发现沙利度胺通过抑制NF-κB途径对背根神经节中神经元产生毒性作用，导致神经营养蛋白调节异常，从而影响敏感神经元存活[61]。对于已出现明显肢端麻木、疼痛的周围神经病变的患者而言，继续接受沙利度胺或来那度胺治疗可能需要减少药物剂量，以防止进一步的神经毒性；对于硼替佐米诱导的外周神经病变，可以延长每疗程的用药间隔时间，或同时改用皮下注射替代静脉使用，必要时减低剂量[62]。目前尚无有效的方案可以预防及有效治疗化疗药物相关周围神经病变。BDT方案中硼替佐米和沙利度胺均有周围神经病变这一不良反应，故该方案引起的周围神经病变发生率需重点关注。本观察的结果显示BDT方案或VADT方案化疗期间，BDT方案较VADT方案外周神经毒性发生率明显增高（χ2=7.163，P=0.007），但大部分患者仅表现为手足麻木，经甲钴胺、神经节苷脂及还原型谷胱甘肽等药物治疗后，症状好转。两例患者因出现3级以上神经毒性，中止硼替佐米治疗，同时予以营养神经等治疗，手足麻木症状可减轻。
消化道反应（gastrointestinal reaction），通常表现为恶心呕吐、便秘、腹泻、纳差和腹胀等不适。预防性使用止呕剂如昂丹司琼及饮食调节后，通常恶心、呕吐、纳差症状出现较少，但便秘症状较为突出。两组相较BDT组中18例出现便秘，VADT组中6例出现便秘，有统计学显著差异（χ2=8.061，P=0.005）。针对以上症状，予以大黄苏打片、番泻叶通便等治疗，大多数患者便秘症状缓解。3例BDT组及2例VADT组患者化疗期间出现腹泻，经给予补液、应用蒙脱石等治疗后症状缓解。
BDT组中患者无一例出现心脏毒型（cardiotoxicity），而VADT组3例出现心脏毒性（χ2=1.621，P=0.203），均表现为窦性心动过缓，考虑为蒽环类药物的心脏毒性所致。3例BDT组患者出现肝功能损害，5例VADT组患者出现肝功能损害（χ2=0.280，P=0.597），均表现为转氨酶升高，心脏毒性及肝脏毒性二组之间均无统计学差异。心脏毒性停药后可缓解，肝功能损害予以还原性谷胱甘肽等药物治疗后好转。使用VADT治疗期间，推荐使用右丙亚胺减少蒽环类药物心脏毒性；定时复查肝功能及预防性使用护肝药物能预防或减轻肝功能损害。
针对两治疗组患者，水肿（χ2=0.053，P=0.818）等非特异性症状的发生率BDT组与VADT组无明显差异。水肿症状通过利尿、补充白蛋白等治疗后可以缓解，主要与大剂量地塞米松有关。使用大剂量糖皮质激素还可出现高血压、高血糖、消化道反应、精神亢奋、失眠、骨质疏松等不良反应，需密切观察并及时对症治疗。
多发性骨髓瘤患者发生血栓风险高，考虑与血管性血友病因子/凝血因子VIII增高、获得性蛋白C因子抵抗、M蛋白导致血液粘滞度增高及促凝抗体形成、炎症因子如IL-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子增高等机制有关[63.64]。若使用沙利度胺治疗时，将进一步增高血栓形成风险。故当给予沙利度胺治疗时，需使用预防性抗栓治疗。根据血栓风险模型，共识推荐对于使用沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的患者分别使用阿司匹林、华法林或者低分子肝素预防血栓[65]。硼替佐米则有轻微的抗栓作用，在一项Ⅲ期临床试验中发现硼替佐米能减少包含沙利度胺或来那度胺方案血栓风险[66]。动物实验发现硼替佐米能减少小鼠中风模型二次动脉血栓风险，缩小梗死面积及对血脑屏障的破坏，以上结果可能与药物激活内皮细胞一氧化碳合酶依赖性血管保护及减少经NF-κB途径引起的血管破坏[67]及抑制ADP激发的血小板聚集有关[68]。本研究中，BDT方案中1例患者发生下肢深静脉血栓，VADT方案中有2例患者发生深静脉血栓，结果无统计学差异（χ2=0.008，P=0.930），经华法林及低分子肝素抗凝治疗后血栓好转，未发生肺动脉栓塞等不良事件。
BDT方案的总体疗效优于VADT方案，但对于肾功能重度受损患者及轻链型患者，BDT方案疗效改善不显著，可能与入组病例数偏少有关。BDT方案在肾脏缓解率明显优于VADT方案。两组方案耐受性较好，BDT方案治疗过程主要不良反应为便秘、外周神经毒性、带状疱疹，VADT方案主要不良反应为以白细胞减少为表现的骨髓抑制及潜在的心脏毒性。
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论文作者:刘樱子,李杰平,张广森
论文发表刊物:《兰大学报（医学版）》2018年4期
论文发表时间:2018/9/21
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