楚世峰, 张均田[1]2014年在《一种新型的抗老年痴呆剂:左旋黄皮酰胺的化学、生物学活性和作用机制研究》文中研究指明从芸香科植物黄皮叶中分离出具有五种不同骨架的七个新酰胺类化合物,其中之一的黄皮酰胺的γ-内酰胺与具有促智作用的脑复康(piracetam)呈现相同的骨架,其分子中有4个不对称中心,应有16个对映体。在鉴定出16个对映体的绝对构型之后,用黄量教授设计的仿生路线先后完成了16个对映体和光活黄皮酰胺的不对称合成,在这一研究中解决了立体化学和合成中的一些难点,大大缩短了合成步骤,提高了总得率,生产工艺日趋成熟,其合成规模可满足临床试用和日后治疗疾病的需要。使用多项模型和指标也已证明(-)黄皮酰胺是有效对映体,(+)黄皮酰胺为劣对映体。黄皮酰胺对映体的代谢(血药浓度、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、肝脏首过效应)和酶促动力学也都存在立体选择性差异。(-)黄皮酰胺的主要药理作用是改善认知功能和抑制Aβ毒性。药理作用的显著特点是提高突触效能和结构的可塑性,为国际上近年提出的"突触丢失是老年痴呆的主要原因"的新学说提供了有力的支持,也为当前AD治疗的新策略提供了有良好前景的新药。
蒋学英[2]1994年在《黄皮酰胺的促智作用机制研究》文中指出黄皮酰胺是从民间用于治疗风湿及肝炎的黄皮叶中提出的化学成份，(-)和(+)黄皮酰胺是合成出的黄皮酰胺的左旋和右旋体。以前的实验发现黄皮酰胺具有抗缺氧及促智作用。本研究用被动回避反应，迷宫等多种行为实验方法，观察并比较了(-)黄皮酰胺、(±)黄皮酰胺、脑复康给药一次或多次后对正常及药物破坏成年小鼠学习记忆能力的影响；同时也观察了连续4周服用不同剂量的黄皮酰胺后对幼龄小鼠生长发育及学习记忆能力的影响；并用计算机分子模型分析(molecular modeling analysis)对黄皮酰胺及脑复康的药效基团重叠和疏水性进行了比较。从神经递质、胞内信使(Ca~(2+)，cAMP，cGMP，PKC，IP_3等)、离子通道、膜离子泵(Na~+K~+ATPase，Ca~(2+)Mg~(2+)ATPase)，海马神经电位，神经可塑性，突触定量分析等方面研究了黄皮酰胺的作用机制。 一．比较脑复康及(±)、(-) 黄皮酰胺一次或多次给药后对小鼠学习记忆的影响 以一次或多次腹腔注射或灌胃给药方式观察一次性回避反应(跳台，避暗)及水迷宫中脑复康、(±)、(-)黄皮酰胺对学习记忆的作用，及其对NaNO_2及樟柳碱所致记忆障碍的保护作用。结果表明，(-)黄皮酰胺，(±)黄皮酰胺及脑复康对一次性被动回避反应(跳台及避暗)的习得无明显影响，但可明显减少水迷宫学习中所需时间及错误次数，对樟柳碱及NaNO_2所致记忆障碍有保护作用，其有效剂量分别是10mg／kg, 100mg／kg，500mg／kg，说明(±)，(-)黄皮酰胺促智作用比脑复康强，在(±)、(-)、(+)异构体中，(-)黄皮酰胺的作用最强。 二．计算机分子模型分析脑复康类化合物及黄皮酰胺的结构特点 用我所迟翰林老师设计的程序首先分析了6种脑复康类促智药的结构特点，首次发现，它们共有0=C-C-N-C=0基团，初步估计其可能为脑复康类化合物的药效团，进一步研究发现，黄皮酰胺与脑复康有较
薛薇, 张威, 陈乃宏[3]2008年在《手性黄皮酰胺的研究进展》文中指出黄皮酰胺是从中药黄皮叶中提取到的天然成分,现已完成其16个光学活性异构体的合成和拆分。通过对其中一对对映体(-)黄皮酰胺和(+)黄皮酰胺的深入研究发现,其代谢转化、药理作用等均具有立体选择性,即其中(-)黄皮酰胺是有效对映体,具有显著的保肝、促智、抗神经细胞凋亡等作用,而(+)黄皮酰胺为劣映体。现对手性黄皮酰胺的代谢转化、药动学和对神经系统的作用及机制研究进展进行综述。
刘少林[4]1998年在《（-）黄皮酰胺的促智作用和（-）、（+）黄皮酰胺对大鼠海马突触传递功能的影响及其机制》文中指出学习记忆活动是大脑的高级功能活动，其确切生理机制目前还不太清楚。突触是神经系统中细胞间信息传递和加工的基础环节，其功能活动和形态结构上的改变长期以来被认为是学习记忆活动的神经生物学基础，特别是1973年Bliss等在家兔海马结构中发现突触传递长时程增强(LTP)以来，这种观点已逐渐被广大的神经科学家所接受。(-)黄皮酰胺已在多种行为学实验中表现出明显的促智作用。其作用机制已在多方面被分析研究，但其对突触传递活动的影响目前还不甚了解。本工作采用电生理学技术，生化和组化方法从突触水平对(-)黄皮酰胺的促智作用进行研究并分析其机制，同时比较(-)、(+)黄皮酰胺的作用。另外，还观察了AD患者老年斑中的主要神经毒性成份-β-AP(25-35)对大鼠学习记忆能力的影响，并同时比较了(-)、(+)黄皮酰胺的作用。 1．(-)、(+)黄皮酰胺对β-AP(25-35)所致大鼠空目学习记忆障碍的影响 脑室内一次性注射的凝聚的(Aggregated)β-AP的活性片段β-AP(25-35)能导致两周后大鼠在Morris水迷宫训练中学习记忆能力的明显降低。但不影响大鼠在一次性回避反应-避暗测试中的学习记忆能力。(-)黄皮酰胺(8mg／kg，40mg／kg)于脑室给予β-AP(25-35)后第8天开始连续灌胃给药8天能明显改善β-AP(25-35)所致的空间学习记忆能力下降，表现为大鼠找到站台所需时间(潜伏期)缩短和寻找站台所采用的策略发生相应的改变；但不表现明显的量效关系。同剂量的(+)黄皮酰胺对其没有影响。进一步的分析表明，脑室一次性注射凝聚的β-AP(25-35)能导致大鼠皮层组织内ChAT
段文贞[5]1998年在《（-）黄皮酰胺的促智机理及左右旋体作用的比较研究》文中认为脑功能的研究是人类面临的最重要课题之一，这是由于认知障碍并不限于人的任何特定年龄阶段，无论是童年期，青壮年期还是老年期，均存在以学习记忆能力丧失为特征的认知障碍。再者，人类智能虽已日益成熟，但就人类每一分子来说，均只利用大脑潜力的十分之一、二。因此，无论是防治衰老，治疗记忆障碍症，还是提高正常人的智能，揭开“记忆之谜”，充分发掘和利用大脑潜力，找出增进学习记忆功能的药物，已成为世界各国科学家孜孜以求的共同愿望。 目前，影响学习记忆功能的药物种类繁多，或因疗效不确切，或因毒副作用大而未能得到广泛应用。黄皮酰胺是从芸香科植物黄皮叶(Clausena Lansium lour.skeels)中提出的化学成份，现已能人工合成。在其结构中有类似促智药脑复康的药效结构基团，我所和德国拜尔公司在行为学实验中均证明它的促智作用比脑复康强。因其结构中具有手性活性中心，我所化学工作者已将其拆分为左，右旋体。研究对映体药物的药理作用是当前药物研究的重要方向之一。具有光学活性的一对对映体，药效不仅存在量的差别，还可能有质的差异。因此，临床上应用光学活性异构体将是必然的趋势。本研究采用行为学，生化，细胞培养，电生理结合免疫组化和原位杂交，分子生物学等多种实验方法，从与学习记忆关系密切的胆碱神经系统，NMDA受体调节，蛋白质合成代谢，膜流动性，神经元凋亡，LTP相关基因zif／268的表达等多个方面分析比较了(-)，(+)黄皮酰胺作用的异同，并探讨了(-)黄皮酰胺的促智机理，主要结果如下： 一 (-)，(+)黄皮酰胺对胆碱神经系统的影响：
李行舟[6]2002年在《黄皮酰胺代谢产物及衍生物的合成研究》文中研究指明本论文为深入研究黄皮酰胺类化合物的促智作用机制、构效关系、并寻找更高活性的化合物，完成了黄皮酰胺的主要代谢CM1、CM2的消旋体和光活体的合成，光活表黄皮酰胺的制备以及黄皮酰胺的N取代衍生物和3-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖)-黄皮酰胺的合成。(1)从制备N-对甲氧苄基-β-苯基-β-羟基乙胺(L1-3)开始，经L1-3与苯基缩水甘油酸甲酯胺交换、氧化苄羟基制备N-(对甲氧苄基)-N-(苯甲酰甲基)-β-苯基缩水甘油酰胺(L1-9)、L1-9分子内合环制备N-(对甲氧基苄基)去甲黄皮酰胺酮(L1-14)、脱苄、还原羰基、羟甲基化等7步反应，合成了消旋CM1，总收率12％。以邻苯二甲酰基-L-丙氨酸为拆分剂，经与关键中间体L1-14成酯，脱苄后层析分离得到一对非对映异构体，分别还原、脱拆分剂、羟甲基化得到了(-)和(+)CM1。通过消旋CM1的选择性乙酰化，还制备了N-(乙酰氧基亚甲基)去甲黄皮酰胺。(2)从3-O-乙酰黄皮酰胺出发，经脱水制备-3-O-乙酰-△~(5，6)-黄皮酰胺(E-L1-2)，其脱乙酰后双羟基化制备了CM2的两个立体异构体(L2-4a、L2-4b)的消旋体。消旋CM2(L2-4c)是通过只有6位构型与CM2不同的3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺(L2-5a)的C6羟基构型的反转制备的。C6羟基构型的反转是采用先将此羟基氧化为羰基，然后再还原为羟基的方法实现的。从光活3-O-Z酰黄皮酰胺出发经同样的步骤，制备了CM2(L2-4c)及其异构体L2-4a、L2-4b的光活体。(3)在兰培工作的基础上，选用O-乙酰-R-(-)-扁桃酸为拆分剂，成功的拆分了表黄皮酰胺前体5-(α-羟基苄基)-4-苯基-1-甲基吡咯烷酮(Ⅱ-1)，(-)和(+)Ⅱ-1分别引入3位羟基得到(-)和(+)表黄皮酰胺。(4)通过羟基保护的去甲黄皮酰胺与溴乙酸乙酯缩合后氨解或水解的方法制备了具有去甲黄皮酰胺母核的脑复康类似物(Ⅲ-4和Ⅲ-5)；通过羟基保护的去甲黄皮酰胺与溴乙酰苄胺缩合的方法制备了具有去甲黄皮酰胺母核的奈非西坦类似物(Ⅲ-6和Ⅲ-7)：通过(-)表黄皮酰胺与全乙酰溴代葡萄糖在AgTf催化下反应，制备了3-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖)-黄皮酰胺(Ⅲ-12)；本文还尝试了去甲黄皮酰胺的N-丙氨酰衍生物的制备。
马超[7]2012年在《黄皮酰胺光学异构体的手性拆分及体外代谢研究》文中认为黄皮酰胺是从中药黄皮(Clausena lansium(Lourd.)Skeels)叶中分离得到的有效成分,是一个较有前途的手性促智药物,现已进入Ⅱ期临床研究。其左旋体有较好的促智作用,而右旋体效果不明显且有较强的毒性,而黄皮酰胺的其余14种光学异构体对人胚胎脑神经干细胞克隆的形成,对大鼠海马长时程增强以及对神经细胞胞质游离钙的影响作用均存在一定差异。本文对包括黄皮酰胺在内的16种光学异构体进行了体外代谢转化的研究,确定了各光学异构体的主要代谢产物并建立了黄皮酰胺代谢产物的分离和分析方法。利用所建立的分析方法,在体外代谢的基础上进行了体内代谢转化研究,确定了其体内代谢转化的主要途径,并发现了16种光学异构体在体外代谢转化上的立体选择性和代谢的差异。主要研究内容包括以下几个方面：1.16种黄皮酰胺光学异构体手性拆分建立RP-HPLC-DAD及NP-HPLC-DAD方法,分别使用α1-AGP酸性糖蛋白柱、AD、OJ及OD手性色谱柱对16种黄皮酰胺光学异构体进行拆分,16种黄皮酰胺光学异构体在不同的条件下分离度良好,并探讨了不同色谱柱可能的拆分机理。2.代谢体系的优化及分析方法的建立利用NADPH再生系统,优化了温孵体系,建立了LC/PDA/MS同时分离检测16种黄皮酰胺光学异构体及其代谢产物的分析方法,利用此方法从温孵体系中紫外检测器分离检测出150余个代谢产物,经质谱检测到约120种,并发现十六种黄皮酰胺光学异构体的主要代谢产物有明显的差异。3.代谢产物结构鉴定及主要代谢途径的确立按经优化的温孵体系对16种黄皮酰胺光学异构体进行体外温孵,利用LCMS-IT-TOF对检测出的代谢物进行在线多级质谱分析。在该温孵体系中,黄皮酰胺多发生羟基化反应、脱甲基化反应、脱水反应、脱羟基化反应等。通过质谱信息,各母药的代谢物数量如下：(-)黄皮酰胺代谢物9种；(+)黄皮酰胺代谢物9种；(-)新黄皮酰胺代谢物7种；(+)新黄皮酰胺代谢物8种；(-)表黄皮酰胺代谢物5种；(+)表黄皮酰胺代谢物8种；(-)表新黄皮酰胺代谢物6种；(+)表新黄皮酰胺代谢物4种；(-)顺黄皮酰胺代谢物8种；(+)顺黄皮酰胺代谢物7种；(-)顺表黄皮酰胺代谢物8种；(+)顺表黄皮酰胺代谢物8种；(-)顺新黄皮酰胺代谢物6种；(+)顺新黄皮酰胺代谢物7种：(-)顺表新黄皮酰胺代谢物7种；(+)顺表新黄皮酰胺代谢物8种。最终确立了16种黄皮酰胺光学异构体的主要代谢途径。4.16种黄皮酰胺光学异构体代谢转化的立体选择性在相同温孵条件下,比较16种黄皮酰胺光学异构体在肝微粒体中的代谢情况,发现各黄皮酰胺光学异构体的主要代谢物存在显著差异,即P-450酶对黄皮酰胺光学异构体的代谢呈现出明显的底物立体选择性。根据主要代谢物的种类和含量,总结得出黄皮酰胺光学异构体的代谢规律。综上述研究表明,16种黄皮酰胺光学异构体由于其绝对构型的不同,在体外的代谢情况均有很大的差异。从代谢角度讲,这种差异是由于代谢酶催化的立体选择性决定的,这种生物活性的立体选择性为其药理活性差异的研究提供了理论依据。
段文贞, 张均田[8]1997年在《(-),(+)黄皮酰胺对鼠脑内 NMDA- 受体的影响》文中研究说明用［３Ｈ］ＭＫ８０１放射配体竟争结合法测定了（－），（＋）黄皮酰胺对大鼠前脑，海马，皮层等部位突触膜的ＮＭＤＡＲ的作用，以探讨其促智机制。同时用饱和实验分析ｐｏ给药１０ｄ后，小鼠脑内该受体密度的变化。结果表明：（－），（＋）黄皮酰胺对脑内各部位的ＮＭＤＡ受体均无特异亲和力。但（－）黄皮酰胺在体给药１０ｄ后能使小鼠脑内ＮＭＤＡ受体密度显著增高，并呈一定的量效关系。提示黄皮酰胺的药理作用有光学选择性；（－）黄皮酰胺增加脑内ＮＭＤＡ受体密度为其促智作用提供了重要理论依据。
唐敏[9]2010年在《2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究》文中指出许多有临床价值的天然产物和人工合成的化合物都含有2-吡咯烷酮的基本结构。γ-内酰胺环上取代基结构的改变,使得2-吡咯烷酮类衍生物表现出不同的生物活性,如抗炎,抗肿瘤,抗HIV,抗老年痴呆等等。黄皮酰胺是芸香科黄皮属植物黄皮叶水浸膏中分离得到的有效成分之一,是一类多取代的2-吡咯烷酮类化合物,具有明显的保肝和促智等作用。对这类化合物进行结构改造,具有很好的研究前景。天然多取代的2-吡咯烷酮类衍生物黄皮酰胺的药理作用较广泛,结构上可供修饰的基团比较多。构效关系研究表明,黄皮酰胺结构中7位羟基是一个重要的活性基团。根据生物电子等排原理,本论文对黄皮酰胺结构中7位的羟基进行了结构改造,拟将黄皮酰胺结构7位羟基用氨基替换,设计合成了化合物3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)。在课题组已有的研究基础上,本文打通了以黄皮酰胺酮为原料通过刘卡特反应制备3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)的合成路线。并对合成路线中刘卡特反应的反应温度、物料配比、反应溶剂、反应催化剂等因素进行了考察,优化了反应条件。考虑到3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)的脂水分配系数lgP较小,为了增加其脂溶性,我们通过N-烷基化反应对其侧链上的氨基进行了结构修饰。从取代基的空间位阻和电子效应考虑,我们选择性地合成了6个不同结构类型的侧链N-烷基化2-吡咯烷酮类衍生物。论文就中间体黄皮酰胺酮的制备,刘卡特反应,N-烷基化反应所涉及到的条件进行了考察,并对相关反应机理进行了简单的探讨。本文共计合成了9个新型2-吡咯烷酮类衍生物,以供药理筛选之用。所合成的化合物均为尚未见文献报道的新化合物,其结构均经过元素分析、MS、~1H-NMR、IR分析确证。
孙宇鹏[10]2013年在《HPLC-MS技术研究中药促智成分的代谢转化和代谢排泄》文中研究指明液相色谱-质谱联用技术（HPLC-MS）将HPLC的高分离效能与MS的强大结构测定功能组合起来，既具备强大的分离能力，又具有质谱的高选择性、高灵敏度以及提供准确分子质量和丰富结构信息的特性，已成为药物研究中最重要的分析手段之一。药物代谢动力学是新药研发中的重要部分，通过药物代谢动力学研究，对阐明药物疗效的物质基础及药理毒理学机制具有重要指导意义。HPLC-MS技术可以实现对多组分的同时检测，正符合药代动力学需要对原药和代谢物同时分析的特点，具有重要意义。老年痴呆症已成为当今社会威胁老年人健康的严重疾病之一。为了治疗此类疾病已有一系列的促智类药物被开发并投放市场。但由于此类疾病的病因和发病机制尚不十分明确，同时现有药物在病灶聚集量亦有限。因此，在原有促智类药物研究基础上，以中医理论为指导，在中药中寻找促智活性成分，已经成为促智药物研究的重要方向，并已取得了一定的成果。现已发现数种生物活性强，药理作用明显的中药化学组分，有望作为新药进行研发。左旋黄皮酰胺和人参皂苷Rg1是其中的两个典型代表。左旋黄皮酰胺（(-)-Clausenmaide）是从黄皮叶水浸膏中分离得到的一种活性成分，具有脑保护和促智的药理活性，现已进入临床研究。人参皂苷Rgl是从五加科植物人参（PanaxginsengC.A.Mey）的干燥根中提取的原人参三醇型皂苷，具有促智的生物活性。上述两种中药促智活性成分进一步的深入研究需要代谢学依据的提供，因此有必要采用适当的分析手段对这两种中药促智活性成分的体内代谢转化规律进行考察，并对原药及代谢物的排泄途径进行监测。本课题拟采用HPLC-MS技术对左旋黄皮酰胺体内代谢转化进行研究，并对人参皂苷Rg1的体内代谢排泄情况进行定量分析。具体研究内容如下：第一部分左旋黄皮酰胺在大鼠体内的代谢转化研究目的：建立液相色谱-电喷雾-离子阱-飞行时间质谱法（LC-ESI-IT-TOF），分离检测左旋黄皮酰胺在SD大鼠尿液、粪便中的代谢产物。方法：色谱柱为Alltima C18（4.6×250mm，5μm），流动相水相为0.1%（v/v）氨水溶液；有机相为乙腈，梯度洗脱，质谱采用电喷雾离子源（ESI）。以左旋黄皮酰胺对照品对色谱及质谱条件进行优化，分析总结了其电喷雾质谱的一级电离规律和多级质谱裂解规律，以此作为左旋黄皮酰胺大鼠体内代谢物分离检测的依据。大鼠以150mg/kg剂量灌胃给予大鼠左旋黄皮酰胺，并收集0~36h的尿样和粪便，经适当处理后采用LC-ESI-IT-TOF方法进行测定。结果：根据生物体内药物代谢转化规律及母体药物裂解规律，在大鼠体内检测出左旋黄皮酰胺的8种代谢产物。其中尿液中检出了8个代谢物其中两种为Ⅱ相代谢产物，其余为Ⅰ相代谢产物；粪便中检出了4个代谢物，均为Ⅰ相代谢产物。结论：本文建立了灵敏度高，专属性好的液相色谱-电喷雾-离子阱-飞行时间质谱法，分离分析了大鼠尿液及粪便中左旋黄皮酰胺的8种代谢产物。第二部分UHPLC-MS/MS法研究人参皂苷Rg1在大鼠体内代谢和排泄目的：建立一种同时测定大鼠胆汁、粪便和尿液中的人参皂苷Rg1及其主要代谢物Rh1及Ppt的超高效液相色谱串联质谱法（UHPLC-MS/MS），并用于考察灌胃给予大鼠人参皂苷Rg1后代谢及排泄情况。方法：采用Shim-Pack XR-ODS II色谱柱（75mm×2mm，2.3μm）；流动相为0.05%甲酸水溶液（A）—0.05%甲酸乙腈溶液（B）进行梯度洗脱；流速为0.5mL/min；检测器为三重四级杆检测器；在多反应检测模式（MRM）下用于定量检测的离子反应对分别为Rg1（m/z）：621.40—405.45； Rh1（m/z）：621.40—441.40；Pp（tm/z）：441.20—123.20；内标丙酸睾酮（m/z）：345.10—97.10。大鼠以25mg·kg~(-1)剂量灌胃给予Rg1，经适当处理后采用UHPLC-MS/MS方法进行测定。结果：UHPLC-MS/MS测定方法的标准曲线线性关系、方法回收率和批内、批间精密度均符合要求。灌胃给予大鼠Rg1后，有85.2%的原型药和代谢产物通过粪便排出体外；而6.97%的药物以原型或代谢产物的形式通过胆汁排出体外；仅0.0380%的原药通过尿液排出体外。结论：灌胃给予大鼠Rg1后，Rg1排泄途径主要为粪便排泄，主要在胃肠道发生代谢转化。
参考文献：
[1]. 一种新型的抗老年痴呆剂:左旋黄皮酰胺的化学、生物学活性和作用机制研究[J]. 楚世峰, 张均田. 神经药理学报. 2014
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[3]. 手性黄皮酰胺的研究进展[J]. 薛薇, 张威, 陈乃宏. 中国新药杂志. 2008
[4]. （-）黄皮酰胺的促智作用和（-）、（+）黄皮酰胺对大鼠海马突触传递功能的影响及其机制[D]. 刘少林. 中国协和医科大学. 1998
[5]. （-）黄皮酰胺的促智机理及左右旋体作用的比较研究[D]. 段文贞. 中国协和医科大学. 1998
[6]. 黄皮酰胺代谢产物及衍生物的合成研究[D]. 李行舟. 中国协和医科大学. 2002
[7]. 黄皮酰胺光学异构体的手性拆分及体外代谢研究[D]. 马超. 北京协和医学院. 2012
[8]. (-),(+)黄皮酰胺对鼠脑内 NMDA- 受体的影响[J]. 段文贞, 张均田. 药学学报. 1997
[9]. 2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究[D]. 唐敏. 广东药学院. 2010
[10]. HPLC-MS技术研究中药促智成分的代谢转化和代谢排泄[D]. 孙宇鹏. 河北医科大学. 2013