1.北京大学深圳医院 生殖医学科 广东深圳 518000；2.汕头大学医学院 广东汕头 515041
摘要：国内化妆品的年销售量再创新高，但因其成分复杂，含有的大量化学品大部分不在美国食品药品管理局（the Food and Drug Administration，FDA）的监管范围内，其中只有几种已经被研究评估了潜在的危害，如对羟基苯甲酸酯类、对苯二胺、硅氧烷类等。本文主要就化妆品内添加的化学品对生殖健康的影响作一综述。
关键词：化妆品 生殖 健康
Impact of Cosmetics on the Reproductive Health
The annual sales of domestic cosmetics have reached a new peak. But cosmetics contain lots of complicated components，most of which are not under the supervision of the Food and Drug Administration. Only few of them has been studied to evaluate the potential harm，such as parabens，para-phenylenediamine and siloxanes. This paper will critically review the effect the chemicals added in the cosmetics on the reproductive health aspect.
1.前言
根据2007年8月27日国家质检总局公布的《化妆品标识管理规定》[1]，化妆品是指以涂抹、喷、洒或者其他类似方法，施于人体（皮肤、毛发、指趾甲、口唇齿等），以达到清洁、保养、美化、修饰和改变外观，或者修正人体气味，保持良好状态为目的的产品。即化妆品包括了一般意义认为的粉底、眼线、眼影、唇膏等，也包括了洗面奶、润体霜、染发剂及香体剂等。据报道[2]，2013年全国化妆品销售额2 030亿元，2008～2013年国内化妆品行业市场销售额年复合增长率为10.41%，已然成为全球化妆品行业发展最快的市场之一。同年，全国避孕药行业总产值仅为11.25亿元。面对日益广泛的使用人群和繁多的化妆品种类可能含有扰乱内分泌功能的化合物，很有必要了解化妆品对生殖健康的潜在危害。本文主要以化妆品内添加的化学品对育龄期女性的生殖健康潜在危害作一综述。
2. 化妆品对育龄期女性的生殖健康
目前只有11种化学品在化妆品中完全禁止或被限制：硫双二氯酚，含氯氟烃，氯仿，卤代烃，六氯酚，汞化合物，二氯甲烷，家畜牛材料，遮光剂，氯乙烯，含锆化合物[3]。另外，化妆品添加任何着色添加剂前必须得到美国食品药品管理局（the Food and Drug Administration，FDA）的批准[4]。尽管化妆品添加的化学品种类繁多，但从全球十大美容品牌排名中选取销售量前5款脸部、眼部和唇部产品研究其添加的化学品种类频率，发现氧化铁及二氧化钛染料、煤焦油染料、硅氧烷和对羟基苯甲酸酯类在化妆品添加频率最高[5]。尽管氧化铁和二氧化钛染料出现频率较高，但因是无机化合物，几乎没有皮肤渗透。
2.1 煤焦油染料
煤焦油是煤焦化过程中得到的一种黑色或黑褐色粘稠状液体，是生产塑料、合成纤维、染料、橡胶、医药、耐高温材料等的重要原料，可以用来合成杀虫剂、糖精、染料、药品、炸药等多种工业品。煤焦油染料是市面上永久染发剂的基本配方，并且常用来做为唇膏的染料。煤焦油染料具有很强的致敏作用，可引起接触性皮炎、湿疹、支气管哮喘。
煤焦油染料，尤其是对苯二胺，证实与DNA损伤相关[6]。有研究[7]报道对苯二胺，一种用于永久染发的成分，单独或联合过氧化氢可增加人角质细胞的活性氧形成，导致氧化应激和随后的DNA损伤。体外实验[8]发现在人泌尿道上皮细胞，对苯二胺通过激活活性氧-线粒体中介途径诱导细胞凋亡。颗粒细胞的DNA损伤与修复失败可能会导致卵巢衰老、卵巢卵泡储备丢失和更早绝经[9-11]。
Meta分析[12，13]表明，女性理发师和美容师获得妊娠时间更长，发生不孕、胚胎或胎儿丢失、死胎、早产、小于胎龄儿和低体重儿风险显著增加，提示对比一般人群，她们发生生殖紊乱的风险更大。但由于纳入的证据等级较弱，工作和生殖结局之间的因果联系不能断言[14]。
2.2 硅氧烷
硅氧烷因具有表面张力低，热稳定性高和惰性的物理和化学性质，在电子、家具、医疗保健产品、化妆品、个人护理产品（personal care products，PCPs）、厨具和医疗设备中广泛使用[15]。皮肤乳液、护发产品、香体剂等是常见的PCPs。皮肤使用PCPs被认为是人类接触硅氧烷一个重要的途径[16]。
硅氧烷亚组构成的环形挥发性甲基硅氧烷（cyclic volatile methylsiloxanes，cVMs），是许多PCPs（如皮肤乳液、香体剂和护发产品）成分的溶剂载体。其中八甲基环四硅氧烷（octamethylcyclotetrasiloxane，D4）、十甲基环五硅氧烷（decamethylcyclopentasiloxane，D5）和十二甲基环六硅氧烷（dodecamethylcyclohexasiloxane，D6）具有环境持久性，可在大气、水、鱼类、鸟类，甚至北极圈被检测到[17，18]。D4和D5这2种硅氧烷与持久性有机污染物一样，在动物体内难以降解且具有积聚性。加拿大有关部门认为需确定D4和D5的安全暴露浓度，必要时对它们实施禁用。
Hanssen等[16]分别从北挪威母儿研究（North Norwegian Mother and child Study，MISA）和挪威女性与癌症研究（Norwegian Women and Cancer Study，NOWAC）招募志愿者测定妊娠和绝经后女性血浆D4和D5含量，并尝试在绝经后女性中发掘与PCPs使用的可能关系。所有志愿者入组前和抽血前均完成关于PCPs的问卷调查，包括乳房填充物情况。研究发现在两个队列D4均是血浆中主要化合物，大部分标本的D5和D6血浆浓度低于检测范围。在NOWAC组（n=94）大于85% 女性血浆 D4超标，而MISA组（n=17）仅为18%，考虑可能与绝经后女性激素状态改变使皮肤渗透增加有关。另外MISA组D4、D5和D6的低检出率提示胎儿处于暴露低危。作者认为因不同产品D4、D5或D6的含量不同，未能发现血浆D4浓度与NOWAC组护肤霜的总使用量有显著关联。
曾有动物实验[19]发现暴露于高剂量D4可降低排卵前LH峰，使雌鼠排卵的比例显著降低。然而2013年Dudzina等[20]对在欧洲市场销售的51种化妆品和PCPs的3种cVMs 包括D4、D5和D6进行测定，发现D5是最主要的cVMs，其均值和中位数浓度最高，但研究算出每日皮肤暴露的D4和D5水平中位数与动物实验研究得出的无害浓度低至少100倍。
硅氧烷中D4、D5和D6因具有难降解和积聚特性引起其安全性评估。化妆品和PCPs产品中D5是主要的cVMs，而D4是血浆中主要化合物。尽管有研究认为妊娠期胎儿处于暴露低风险，每日皮肤暴露cVMs水平低，但难降解及积聚特性和可能影响排卵功能需引起重视，仍需要更多大样本研究对其安全性进行评估。
2.3 对羟基苯甲酸酯类
对羟基苯甲酸酯类可抑制微生物生长和延长产品保质期，在PCPs、药物和食物添加剂中作为防腐剂被广泛使用。化妆品成分评价专家小组（Cosmetic Ingredient Review Expert Panel）曾对对羟基苯甲酸酯类进行安全性评估，认为其需在安全评估浓度内使用。我国化妆品卫生规范规定对羟基苯甲酸酯类防腐剂在化妆品中单一酯的最高限量为0.4%，混合酯为0.8%。对羟基苯甲酸甲酯（methylparaben，MP）、对羟基苯甲酸丙酯（propylparaben，PP）和对羟基苯甲酸丁酯（butylparaben，BP）是常见的3种对羟基苯甲酸酯类防腐剂。
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对羟基苯甲酸酯类在皮肤吸收后被水解共轭，从尿液中排泄。尽管皮肤总吸收和代谢量大，只有少量能在血液和尿液被完整检测到。近年来体外和体内实验发现对羟基苯甲酸酯类与实验动物的生殖系统损伤相关，能扰乱内分泌活性而逐渐引起了对人类健康的风险担忧。曾有文章报道在人类乳腺肿瘤检测到完整的对羟基苯甲酸酯类，而体外实验已证实对羟基苯甲酸酯类能增加人乳腺癌细胞的扩散能力。2011年挪威一研究评估血浆对羟基苯甲酸酯类与PCPs使用的联系，发现对羟基苯甲酸酯类的浓度与润肤霜的使用显著相关，尽管对羟基苯甲酸酯类半衰期短，频繁（每天1次或更多次）使用润肤霜而使血浆对羟基苯甲酸酯类保持在较高浓度。
Smith等通过测定月经第3天不孕女性血清卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）或卵巢体积和当日尿标本中对羟基苯甲酸酯类浓度，分析尿对羟基苯甲酸酯类浓度与卵巢储备的关系。共有193名不孕女性参与研究，通过基础FSH、AFC或卵巢体积等一项或多项评估卵巢储备功能，发现MP和PP在尿标本检出率达99%，BP检出率大于75%，低AFC或高基础FSH水平可能与高尿PP三分位水平相关，提示PP可能与卵巢储备功能降低相关。而尿MP浓度高的女性较浓度低者生育力降低34%。近期另一研究分析尿中对羟基苯甲酸酯类浓度与不孕女性IVF结局之间的关系，纳入245名女性共356个IVF周期，分别于促排第3～9天间（不要求空腹）和取卵日（空腹）2次留取尿标本。研究发现尿中MP、PP或BP的浓度与助孕女性IVF结局（获卵数、成熟卵数、优质胚胎比例、受精率、种植率、临床妊娠率和活产率）不相关，但研究者认为对羟基苯甲酸酯类半衰期较短，根据某一时刻尿中浓度判别对其暴露可能存在误分类现象，通过多次取样分析可以减少误差。
尽管尿对羟基苯甲酸酯类浓度与不孕女性IVF结局无显著关系，但其扰乱内分泌活性可能对卵巢储备功能和生育力造成影响。
3.小结
化妆品中煤焦油染料的长期接触发生生殖紊乱的可能性更大，硅氧烷类的安全性值得更深入研究，而对羟基苯甲酸酯类可能影响卵巢储备功能和生育力。但由于目前研究主要局限于几种单一的化学品成分，且化妆品的成分繁杂、品种多样，联合使用时成分间可能相互作用，因此仍需更多研究评估评估化妆品对生殖健康的影响，但长期持续使用化妆品的女性可能是关注的重点人群。
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作者简介：1990年出生，女，汕头大学医学院在读研究生
论文作者:叶景欣,钱卫平
论文发表刊物:《健康世界》2017年第4期
论文发表时间:2017/4/25
标签：苯甲酸论文; 羟基论文; 化妆品论文; 浓度论文; 女性论文; 染料论文; 卵巢论文; 《健康世界》2017年第4期论文;