细胞——基因研究的历史回顾与思考——兼论21世纪是生态医学的世纪，本文主要内容关键词为：世纪论文,基因论文,细胞论文,生态论文,医学论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
中图分类号 R-1 文献标识码 A
1 细胞发现和细胞学说创立揭开了人类对生命和疾病认识的神秘面纱
早在1665年雷文·虎克(R·Hooke)就利用自制的简单显微镜发现软木是由他称之为“细胞”的盒状小室所组成的[1]。但是这一伟大发现在以后相当长的时间内，由于宗教神学的禁锢而没有进一步推广和得到任何理论上的概括，直至1838年才因施莱登(Schleden)在“植物发生论”一文中论述植物形态学方面的工作和关于细胞发生的假说，而使之重新引起重视，虽然他还没有提出细胞学说，但他的论述对细胞学说的建立起了重要作用。1839年施旺(Schwann)在对当时的科学资料进行概括并根据他本人在动物细胞学方面的研究成果作比较后，从中概括出细胞是动植物机体的基本成分，也是有机体活动的基本单位，他的专著《关于动植物的结构和生长的一致性的显微研究》发表标志着细胞学说的创立[2]。此后又经过许多科学家60多年的研究和探索，逐渐明确了原生质、细胞器、减数分裂等细胞结构和功能方面的规律性，初步解决了细胞构造和生命的基本过程和认识问题。1858年微耳和(R.Virchow)创造性地把细胞学说与临床病理研究结合起来，建立了细胞病理学说，宣称“疾病的本质在于特定细胞的损伤”、“一切疾病都是局部的”，将疾病定位在细胞上，为人类疾病找到了结构方面的物质基础，首先把细胞学说推广到医学研究领域，是人类疾病认识史上的重要里程碑[1]。
2 基因理论是细胞学说和遗传理论相融合的伟大成果
几乎与细胞学说创立的同时，孟德尔(Mendl)于1854～1864年间依据前人的经验结合自己对豌豆杂交试验的观察结果，提出了两条重要遗传定律，即“分离律”和“自由组合律”，并总结出“生物的性状是由遗传因子所决定的，遗传因子是成对存在的，有显性和隐性之分”，最先用实验方法研究遗传规律并开辟了近代遗传学之历史先河。至1900年孟德尔的遗传定律分别被植物学家鲍维里(Bover)、笛佛里(Devries)和柯灵斯(Correns)重新发现并证实。1903年刹顿(Sutton)，鲍维里发现细胞染色体在减数分裂中的行为与孟德尔所述的遗传因子相一致时，创造性地把细胞学家和遗传学家们的观察加以总结发展，共同提出染色体是遗传物质的载体的假说。1904年约翰逊(Johann Sen)正式称遗传因子为“基因”，他认为基因是遗传性状的一个基本单位，它可能定位于染色体上。1910年摩尔根(T·Morgan)等又以果蝇做材料研究性状的遗传方式，得出“连锁交换定律”，证明基因在染色体上呈直线排列，他首先把代表某一特定性状的特定染色体上的特定位置联系起来，初步证明基因是有物质性的。1944年艾夫利(Avery)等人用肺炎双球菌转化试验证明去氧核糖核酸(DNA)是遗传物质的基础。1953年克拉克(Crick)和华生(Waston)根据X-射线分析和生物化学等提供的材料创建了DNA分子双螺旋结构模型，科学地证明了基因的化学本质就是DNA分子。1958年克拉克在DNA双螺旋学说基础上提出了分子生物学的中心法则：即通过DNA复制，生物体的遗传信息传给后代，通过转录和翻译，遗传信息传给RNA和蛋白质，从而决定生物的表型。从而把从微生物到人类的整个生物世界统一为一个大的生物系统。在此期间，由于DNA多聚酶，信使RNA、DNA连接酶，限制性内切酶和逆转录酶的发现，细菌“乳糖操纵子学说”的提出，全部遗传密码的破译等理论与技术的突破，美国的Bover和Cohen先后完成了DNA体外重组实验，使分子生物学家们能够在体外按照主观愿望切割和拼接DNA分子，借助细菌制造大量所需DNA片段，极大地促进了DNA本身结构和功能的研究，使生物学家从认识利用生物的时代进入了改造和创造物种的新时期[3,4]。
3 HGP实施是从整体上研究基因组建构现象和功能的伟大工程[5]
进入六、七十年代以来，生物学家们都在研究基因，医学家最感兴趣的是哪种疾病与哪个基因有关，例如在肿瘤研究中，肿瘤学家都致力于寻找某种肿瘤的致癌基因，研究二者的关系和基因表达的高低。后来越来越多的研究发现，这种“一对一”的研究方式永远不可能得出正确的结论。因此在1986，美国著名生物学家杜伯克(Dubecco)提出如果我们希望更多地了解癌肿，就必须将注意力集中于细胞基因组，从测定基因组的核酸序列着手。杜伯克的这一倡议，引起美国生物医学界的热烈讨论。1990年10月1日，美国国会正式批准在15年内至少投资30亿美元开展人类基因组计划(HGP)。当前HGP成为当代科学发展“全球化”进程最快的领域和热点前沿：人们普遍认为，HGP完成后，不仅仅对肿瘤诊治带来重大的突破，更重要的是将提供一套人类正常基因版本，人体23对染色体数万个基因的功能、分布位置和结构资料，将为基因治疗提供一个完整的基因数据库，许多对人类造成威胁的疾病有可能被扼杀于基因水平，这些成果将使人类有望告别癌肿、爱兹病，并从基因水平根治人类疾患。届时“生物芯片检测——病变基因定位——准确基因治疗”将成为常规治疗模式[6,7]。同时，由于这种新的医疗观是定位于人类所有疾病都是细胞（或基因）病这一基础之上的，所以人们纷纷预言：21世纪的医学将是一门攻无不克的科学，HGP将带动带个生命科学的发展。
按前文阐述，基因组图谱在表现生命现象时可能起着关键性作用，但在生命现象表型中基因作用不是唯一作用，遗传是内因，环境因素是外因，二者相互依存。人类基因组计划的完成，确实能够为医学科学的发展提供广阔的想象空间[7]：通过基因替换来治疗疾病，通过疾病相关基因的测定来预测对疾病的易感性和诊断疾病，功能蛋白的基因还可能是许多药物的来源，这些都会给医学带来革命性变化。但是HGP与其他生物科学技术一样，对社会的影响具有双重效应。首先，经过几百万年进化的有机体包括它们的基因型是高度完善的或最佳地适合环境的，对有机体任何部分改变将减少它的最适度。有机体代表的不只是部分的总和，而且一个成功的相互作用的综合。因此，外源性基因物质引入有机体的结果，很可能是对整体的破坏，不仅不会使有机体变成竞争的优胜者，相反还可能使有机体的竞争能力下降。其次，有某些遗传缺陷的病人通常会因环境不适应而夭折，这是残酷的进化智慧，我们用先进的医疗技术使这些有缺陷的生命存活，会干扰进化过程。第三，基因治疗目前尚处在实验阶段，许多事情还不能确定，因此，我们同意根除缺陷容易，但我们要增强某人遗传构成在希望的道德标准之上却很困难。我们知道，小到细胞，大到人体，相同的基因型并不一定会表现出完全相同的表型特征，这说明基因的表达与否及表达的程度，既受基因存在的微环境影响，也受机体存在的大环境（如社会和自然环境等的）影响。从广义上讲，疾病可以认为是基因或细胞病，但基因或细胞不是一种可以自行其事的物质，从这个意义上讲，疾病又不完全是基因或细胞病。显然，企图通过操作基因或细胞来解决一切医学问题的认识是不切实际的[7]。
4 建立以“细胞（基因）——生态”相结合的整体医学研究模式
1866年恩斯特·海克尔首先把研究生物体同外部环境之间关系的全部科学称为“生态学”。生态学的考察方式克服了从个体出发的孤立的思考方法，认识到一切有生命的物体都是某个整体中的一部分。生物圈的所有生物的生存和生命活动，都对环境条件有绝对依赖性。生物圈中的生命形式有分子的（如病毒）、有单细胞的（如细菌），有多细胞的（如动、植物），有智慧高度发展，并能适应环境和改造环境的人类，不管其进化程度的差异如何，其对各自环境条件的依赖性是绝对的。同样，无论是什么生命形式的生物，都必须有生物活性分子，在其一定时空环境条件下进行有序的运动以体现生命的存在，即生物不仅具有繁殖性、遗传性、代谢性，而且具有生态性[8]。任何水平的生命活动，都对环境条件有绝对的依赖性，生态学的根本含义是生物同环境关系的研究。不管是单细胞的生命活动或是多细胞生物体的生命活动，都是以生物活性分子的生命活动为基础的。
进入新的世纪后，科学家们都在思考和预测这个世纪科学技术发展趋势：人类基因序列图的破译和转基因动物诞生的报道表示人们已有能力操纵基因，这预示着生物工程研究的时代已经到来。所谓生物工程技术，是以基因工程、细胞工程和组织工程为主体的新技术。因为在生物的构件中，分子和离子是基本单元，再者是细胞，然后是器官和系统，按照生物体的一般构成原则，可把在分子水平操作的生物工程称为生物分子工程，细胞工程是在细胞水平上操作的生物工程。由于生物组织都是生物大分子和细胞的有序复合体，组织工程是比生物分子工程和细胞工程更高级的生物工程。因此，组织工程需要分子和细胞工程的理论和技术支持：①组织工程需要的是能提供给应答细胞以优化的三维胞外基质的支持体；②生物的所有组织和器官都处在运动和变形之中，组织和器官的有序及形态，由生物的力学环境所决定。现代研究表明：细胞的粘附、运动也由其力学环境所决定。即对于细胞生长仅有生长因子是不够的，虽然细胞形态发生变化有其化学因素的调控，然而其生物学结构图形却常常取决于力学环境。虽然细胞和细胞核的构象（形态）决定着功能，而其核和构象形态必然受其力学环境的调控[9,10]。实验证明，没有力学环境的细胞培养，获得的组织就不具有相应的功能，软骨细胞没有应力作用就生成纤维性组织，而不是软骨组织。因此，只有在力学条件下的三维细胞培养才可能形成真正的自体组织。显然实施组织工程的难处，主要是如何构建期望形成再生器官组织的生态理论和技术问题。
器官移植是20世纪临床医学领域里最重大的成就之一。由于梅达沃(Medawa)等人的工作，揭示了移植器官不能存活的本质是免疫排斥，采用HLA组织配型和免疫抑制药可有效地提高移植器官的成活率。目前组织器官移植已成为血液病，以及心、肺、肾、肝等重要器官功能衰竭的重要治疗手段。随着移植物的免疫排斥问题的逐渐解决，人们在进行同种移植的同时，又展开了对异种移植的研究。也就是说器官移植成效的关键，并非受制于操作技术，而是供——受体间的环境“匹配”与适应，即器官环境已成为决定器官移植成功的关键性因素[11]。
体细胞克隆羊、克隆鼠的诞生说明已经分化了的体细胞，只要提供适宜的环境条件，就能使之恢复“全能性”。传统理论认为：从受精卵分化到动物体形成这一过程，是由受精卵的细胞核内包合的遗传信息(DNA)指导整个胚胎各部分细胞向不同方向分化的，称之为细胞的全能性，而已经分化了的细胞则不具备这种全能性。这一过程是严格遵循一定时空顺序有选择地进行的，是不可逆转的。由于“克隆羊”和“克隆鼠”并非由于改造基因本身的结构和功能，而只是改变了“细胞——基因”表达的环境，因而可以认为这是细胞（基因）与环境“最适度”结合的结果。
人类早就认识到，人体各系统、各器官、各组织以及各细胞也有生态环境平衡的问题，医学临床上所有治疗措施都是人体生态平衡的保护措施，某些药物或治疗手段的副作用或毒性反应也可以理解为药物的干扰作用影响了正常细胞的生态环境的结果。体液、电解质、渗透压、各种免疫因子及精神、神经因素共同构成了细胞的生态条件，其变化均可影响基因（细胞）的表达。从这层意义上讲，医学实际上就是研究人体生态学的一门科学[5]。无论是基础医学的生理、生化，还是病原学与病理学郡是为从不同角度去揭示人体生态规律而分设的；临床上从疾病的诊断到治疗，也都是以恢复机体的正常生态平衡而为最终目的的。现在已用于临床的各种细胞素、干扰素及其他多种分子生态制剂等也都是生态调整剂[12]。
以上事实说明，人类对生命（或疾病）现象的研究正在发生重大变革：人们已不再拘泥于生命物质结构和功能的探究，而是从重建生命物质的最适生存环境入手，从而达到改造或重塑自我的目的。原先循着物理学还原思想发展起来的生物学技术，只注重生物本身结构与功能的重建，不考虑环境适应性是生物生存和发展的必要条件，即生物对环境的绝对依赖性。因此，正受到越来越多的挑战。也因为如此，生命物质与环境相协调的生态理论越来越受到生物学家的重视，这必将被未来医学广为采用，并成为研究的焦点和热点，以“基因（细胞）——生态”相结合的新的医学认识模式必将随之而得到认同，21世纪将是生态医学的世纪。