（中国药科大学 江苏 南京 211198）
【摘要】心肌胰岛素抵抗是多种心脏疾病共有病理基础，中药活性成分通过多通路多靶点可改善心肌胰岛素抵抗及心功能。本文就此展开综述。
【关键词】心肌胰岛素抵抗；中药活性成分；心功能
【中图分类号】R285 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）08-0009-03
胰岛素抵抗(insulin resistance)是指机体对胰岛素的敏感性、反应性下降，表现为细胞、组织、机体对胰岛素介导的葡萄糖利用率降低，血清胰岛素代偿性增加等病理变化。心肌胰岛素抵抗是糖尿病心肌病、心衰及缺血性心脏病等的病理基础，通常表现为胰岛素介导的心肌糖摄取降低，心肌糖脂代谢紊乱，常伴有自主神经功能障碍、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、炎症反应、氧化应激等病理生理改变。其涉及到的病理机制除胰岛素信号级联障碍，包括Akt通路抑制、Glut4转运障碍外，还涉及MAPK、PKC/NF-κB信号通路激活和相关炎症反应增强等方面[1]。多种中药对胰岛素抵抗和心血管疾病表现出较好的防治作用，本文就pubmed及中国知网数据库近7年文献单独报道的中药活性成分改善心肌胰岛素抵抗及心功能以及涉及到的分子机制按照结构分类作以下综述。
1.黄酮类
1.1 葛根素(Puerarin)是从葛根根部中分离的异黄酮类化合物。Dahl盐敏感大鼠模型中，葛根素能抑制NF-ΚB/TNFα/JNK、ERK1/2途径改善心血管胰岛素抵抗及减轻心肌肥大、心肌纤维化。STZ高糖高脂糖尿病大鼠模型中，葛根素明显降低血糖、TGF-β的表达同时改善心肌纤维化[2，3]。
1.2 灯盏花素(Breviscapine)从短亭飞蓬全草灯盏细辛中提取的一类黄酮类化合物，研究表明灯盏花素可能通过抑制PKC表达、调节相关钙离子调控蛋白、NF-κB、TNF-α、NPY等表达水平，改善胰岛素抵抗，减轻心肌损伤和心肌肥大[4，5]。
1.3 荞麦花叶总黄酮(total flavones of buckwheat flower and leaf)提取自荞麦花叶。在大鼠2型糖尿病模型中，电镜观测到荞麦花叶黄酮可以降低炎症因子表达，改善糖脂代谢和心肌损伤[6]。
1.4 银杏酮酯，即银杏叶提取物(Extract of Ginkgo Biloba)，主要成分为银杏黄酮和银杏内酯。与急性心肌梗死2型糖尿病大鼠模型组相比，给药组胰岛素抵抗指数IRI下降，糖脂代谢水平得到改善，炎症因子水平下降，改善胰岛素抵抗[7]。
2.多酚类
2.1 姜黄素(Curcumin)，可从姜黄根茎中提取得到。Lin ZM研究表明，相对于各种肥胖模型组，姜黄素衍生物B06治疗组脂质、胰岛素和胰岛素抵抗指数均降低，心肌中AMPKα和p-AMPKα的表达增加，改善心肌纤维化，线粒体功能，即B06可以缓解2型糖尿病大鼠心肌损伤[8]。高糖高脂合并STZ大鼠模型中，姜黄素可能通过激活AKT，阻断GSK-3β激活，下调心肌组织中AGEs、RAGE表达，抑制Bax蛋白表达和caspase-3活性，抑制心肌细胞凋亡、改善心肌纤维化，降达到心肌保护作用[9]高糖高胰岛素诱导原代心肌细胞肥大模型中，姜黄素可能通过激活PPARγ-PI3K/AKT-NO通路改善心肌肥大，但并不是单纯激活PPARγ受体所致，可能是多靶点共同作用的结果[10]。
2.2 白藜芦醇(Resveratrol)是一种多酚类化合物，可从虎杖根茎、葡萄中提取。白藜芦醇可以改善慢性缺血性损伤后的心脏灌注和心室功能。在猪高胆固醇诱导代谢综合征合并慢性心肌缺血模型中，通过蛋白质组学分析确定了模型组和白藜芦醇组之间共有76个常见蛋白表达存在统计学差异。白藜芦醇上调涉及线粒体功能障碍、细胞死亡和不利心脏重塑的相关蛋白表达，同时上调参与自由基消除的蛋白质表达。对这些蛋白质的深入研究将有助于阐明白藜芦醇发挥其心脏保护作用的机制[11]。在高糖高脂喂养C57BL/6小鼠中，白藜芦醇及其衍生物S17834均能预防左心室肥大、间质纤维化和舒张功能障碍的发展，涉及机制包括降低心肌氧化应激和相关蛋白质修饰，改善胰岛素抵抗和增加血浆脂联素[12]。
2.3 虎杖苷(Polydatin)来源于虎杖，一定条件下可以酶解，与白藜芦醇相互转化。在糖尿病小鼠和高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥大模型中，虎杖苷可以改善胰岛素抵抗及心功能，这一作用可能其与上调PPARβ表达，抑制NF-κB/iNOS/NO信号有关[13]。
2.4 绿茶多酚(Green tea polyphenols)为一种从茶叶中提取得到的稠环芳香烃。在高果糖饮食大鼠心肌中，绿茶多酚增加胰岛素受体(Ir)，胰岛素受体底物1和2(IRS1、IRS2)、PI3K、Akt1、Glut1、Glut4、和糖原合酶1(Gys1)表达，但抑制染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(PTEN)表达，并降低GSK-3βmRNA、固醇调节元件结合蛋白1c(Srebp1c)mRNA水平，升高PPARγmRNA水平。同时绿茶多酚降低炎症因子IL-1b和IL-6等mRNA水平。表明其能够改善高果糖饮食对大鼠心肌中胰岛素信号、脂质代谢和炎症的不利影响[14]。
2.5 鞣花素(Ellagitannins)，是栎木皮提取物中主要活性成分。SunilK.等研究发现，在大鼠高脂饮食诱导代谢综合征模型中，给药组血清ALT，AST，ALP和LDH水平下降，心肌组织中NF-κB表达下降、Nrf2表达上升。综合病理结果说明鞣花素可以改善心功能、减轻心肌纤维化和炎症[15]。
3.其他活性成分
丹酚酸B(Salvianolic Acid B)，是从丹参中提取出苯丙素类成分。较高糖高胰岛素诱导心肌细胞肥大及2型糖尿病小鼠模型组，丹酚酸B可提高心肌PPARα水平，改善心肌胰岛素抵抗，并浓度依赖性的抑制心肌细胞肥大[16]。木兰醇/厚朴酚(Magnolol)是厚朴提取物中木脂素类活性成分。研究证明它通过激活AKT改善心肌胰岛素抵抗及糖代谢紊乱[17]。
黄芪多糖(Astragalus polysaccharide)来源于黄芪干燥根的水溶性杂多糖。相对高胰岛素诱导H9c2心肌细胞胰岛素抵抗模型中，黄芪多糖明显提高细胞葡萄糖摄取，并激活p-AMPK。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆黄芪多糖可以显著改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗，主要表现为上调心肌组织中PPARγmRNA的表达，降低血糖、胰岛素抵抗指数，并能减轻糖尿病大鼠心肌损伤。这一作用与抑制BNP表达、心肌细胞凋亡有关[18， 19]。
小檗碱(Berberine)又称黄连素，是异喹啉生物碱提取物。研究表明小檗碱可以恢复高脂高果糖高盐大鼠胰岛素敏感指数，改善大鼠心肌病理学变化[20]。二酰基甘油(DAG)的积累激活PKC、抑制胰岛素信号级联。常文光的研究结果表明，对于棕榈酸诱导H9c2心肌细胞胰岛素抵抗模型，小檗碱组可通过激活AMPK通路增加Akt活性及Glut4转运表达，促进2-脱氧-D-葡萄糖摄取和消耗；同时增加DAG酰基转移酶-2的活性和表达以及TAG的水解，减少DAG增加积累以及TAG的积累，从而改善心肌胰岛素抵抗和脂质代谢异常[21，22]。
薯蓣皂苷元(Diosgenin)，可从葫芦巴种子、黄姜块茎等中提取。在Naidu PB的实验中，HFD/STZ造模的大鼠给予薯蓣皂苷元后，血清中葡萄糖、胰岛素降低，并调节血浆和心、肝等组织中的脂质分布，即通过缓解高血糖状态、减轻血浆和心肝脑脂肪等组织中脂质分布的代谢紊乱来改善心肌胰岛素抵抗[23]。
梓醇(Catalpol)是地黄中提取的环烯醚萜类化合物，梓醇能够改善Glut4转运和降低p-IRS1(S307)的表达改善胰岛素抵抗，急性心肌梗死模型中，渥曼青霉素减弱梓醇对心肌保护作用，说明梓醇可能通过PI3K/AKT途径发挥心肌保护作用[24]。
由此发现，中药活性成分改善心肌胰岛素抵抗药理机制涉及抗炎、抗氧化、改善胰岛素信号等多环节多靶点，但相关活性成分的靶点研究、干预环节之间的联系等仍不够明确，需借助现代生物学手段，结合中药的临床应用，深入阐明中药活性成分改善心肌胰岛素抵抗的特点和靶位，以助于中药的开发应用与现代化发展。
【参考文献】
[1] Jia G.,Diabetic cardiomyopathy:a hyperglycaemia-and insulin-resistance-induced heart disease.Diabetologia,2017.
[2] Tan C.,Puerarin Improves Vascular Insulin Resistance and Cardiovascular Remodeling in Salt-Sensitive Hypertension. Am J Chin Med,2017.45(6):p.1169-1184.
[3]陈俊玲.葛根素联用阿格列汀对糖尿病大鼠胰岛素抵抗、心肌纤维化的影响.2016，皖南医学院.
[4]武莉.灯盏花素对2型糖尿病合并心肌缺血大鼠胰岛素抵抗及心功能的影响.2014，山西医科大学.
[5]赵凌云.灯盏花素对糖尿病大鼠心肌及神经肽Y水平的影响.2013，遵义医学院.
[6]张赛航.荞麦花叶黄酮药理活性研究进展.亚太传统医药，2015(17):p.45-47.
[7]刘玥.银杏叶提取物预处理对2型糖尿病大鼠心肌梗死后心血管保护效应研究.中国中西医结合杂志，2017(09):p.1100-1104.
[8]彭晓凤.PPARγ-PI_3K/AKT-NO信号通路在姜黄素抗高糖高胰岛素诱导心肌肥大中的作用.2012，重庆医科大学.
[9]余薇.姜黄素对2型糖尿病心肌病的保护作用及机制研究.2013，华中科技大学.
[10] Lin Z.M.,[The effect and mechanism of curcumin derivative B06 on the myocardium from type 2 diabetic rats]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi,2014.30(1):p.38-42.
[11] Sabe A.A.,Investigating the effects of resveratrol on chronically ischemic myocardium in a swine model of metabolic syndrome:a proteomics analysis.J Med Food,2015. 18(1):p.60-6.
[12] Qin F.,The polyphenols resveratrol and S17834 prevent the structural and functional sequelae of diet-induced metabolic heart disease in mice. Circulation,2012.125(14): p. 1757-64,s1-6.
[13]黄波.PPARβ在虎杖苷抗高糖高胰岛素诱导心肌肥大中的作用.中国药理学通报,2015(09): p.1264-1269.
[14] Qin B.,Green tea polyphenols improve cardiac muscle mRNA and protein levels of signal pathways related to insulin and lipid metabolism and inflammation in insulin-resistant rats. Mol Nutr Food Res, 2010.54 Suppl 1:p.S14-23.
[15] Panchal S.K.and Brown L.,Cardioprotective and hepatoprotective effects of ellagitannins from European oak bark (Quercus petraea L.) extract in rats. Eur J Nutr,2013. 52(1): p. 397-408.
[16]臧慧梅.丹酚酸B通过PPARα抑制2型糖尿病小鼠的心肌肥厚.2017，山东大学.
[17]张鑫.木兰醇通过激活AKT信号通路改善心肌细胞胰岛素抵抗.现代生物医学进展，2016(36)：p.7025-7028+7139.
[18]刘洪凤.APS对2-DM胰岛素抵抗大鼠PPAR-γmRNA表达的影响.中国食物与营养，2013(06)：p.70-71.
[19]刘坚.黄芪多糖对胰岛素抵抗H9c2心肌细胞葡萄糖摄取的影响.湖北医药学院学报，2015(05)：p.447-451.
[20]林佳.小檗碱对代谢综合征-高血压心室重构大鼠抑制糖基化-氧化应激及下调炎性细胞因子的作用.中药药理与临床，2011(06)：p.13-17.
[21] Chang W.,Berberine treatment attenuates the palmitate-mediated inhibition of glucose uptake and consumption through increased 1,2,3-triacyl-sn-glycerol synthesis and accumulation in H9c2 cardiomyocytes. Biochim Biophys Acta, 2016. 1861(4):p.352-62.
[22] Chang W.,Berberine improves insulin resistance in cardiomyocytes via activation of 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase. Metabolism,2013. 62(8): p.1159-67.
[23] Naidu P.B.,Diosgenin reorganises hyperglycaemia and distorted tissue lipid profile in high-fat diet-streptozotocin-induced diabetic rats.J Sci Food Agric,2015. 95(15): p.3177-82.
[24] 黄传君.生地黄有效成分梓醇药理作用机制研究进展.上海中医药杂志, 2017(02): p. 93-97.
论文作者:彭爽,刘康（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2018年3月第8期
论文发表时间:2018/3/21
标签：心肌论文; 胰岛素论文; 大鼠论文; 活性论文; 糖尿病论文; 模型论文; 姜黄论文; 《医药前沿》2018年3月第8期论文;