原成都军区机关第三门诊部 云南昆明 650032
摘要：目的 探讨基质金属蛋白酶9（MMP-9）基因1562C/T多态性与高血压的相关性。方法 通过PubMed、Cochrane Library、中国学术期刊全文数据库、维普数据库和万方数据库，检索MMP-9基因1562C/T多态性与高血压相关的病例-对照研究。通过Stata 12.0软件对各研究进行统计分析。结果 共纳入5个病例对照研究，包括2142例患者和 1041例对照者。Meta 分析结果显示等位基因（T vs C）；共显性模型（TT vs CC）、（CT vs CC）；显性模型（TT+CT vs CC）合并OR分别为[OR=1.363，95%CI（1.168，1.591），P＜0.05]、[OR=1.675，95％CI（1.105，2.538），P＜0.05]、[OR=1.298，95％CI（1.076，1.566），P＜0.05]及[OR=1.364，95％CI（1.143，1.627），P＜0.05]。结论 MMP-9基因1562C/T多个基因型与高血压间有明显相关性，但仍需多中心，不同的种族的高质量临床研究加以证实。
关键词：基质金属蛋白酶9；多态性；高血压；Meta分析
高血压不仅仅是一种常见的慢性疾病，同时也是心脑血管病及慢性肾脏病主要危险因素之一。据估计到2015年，全球高血压患者约15.6亿。因此，高血压是一种世界性公共卫生问题。在高血压发病机制中，基因因素被认为占30-50%[1，2]。因此确定易感基因，早期干预，阻止靶器官受损，对于减少高血压死亡率非常重要。
研究发现，高血压的发病与多种基因表达相关[3-5]。MMP-9基因多态性与高血压相关性研究相对较少，多为例数较小的病例对照研究，缺乏高质量循证医学证据。因此，有必要通过循征医学方法，明确MMP-9基因1562C/T多态性与高血压发病风险。
1.资料与方法
1.1文献检索 本研究以“基质金属蛋白酶9、基因、高血压、MMP-9、gene、polymorphism、hypertension”等为检索词，计算机检索中国期刊全文数据库（CNK）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、PubMed、Embase、the Cochrane Library等数据库，并纳入研究文献。检索时间截止到2017年2月。
1.2 文献纳人和排除标准
纳入标准包括①研究主题为MMP-9基因1562C/T多态性与高血压相关性的病例对照研究（文种限中英文）；②研究对象均为高血压患者及对照人群，采用规范化基因多态性检测技术；③报道的数据能够计算OR值及其95%可信区间（CI）；
排除标准：①研究对象非人类；②非病例-对照研究；③重复发表或重叠样本的文献；④数据不全的文献。
1.3 文献质量评价
依据STREGA标准进行质量评价，内容包括：（1）样本量是否充分；（2）诊断标准是否清楚；（3）分组情况是否匹配；（4）对照组与病例组是否具有可比性，对照组基因型分布是否符合HWE；（5）检测方法是否合理；（6）数据是否充分。以上6项，每满足一项记为1分，总分≥3分者为质量可靠。由2名研究者提取资料后交叉核对，若数据提取过程中存在争议，由第3位研究者一起参照原文讨论后协商决定。
1.4 统计学方法
采用stata12.0软件进行 Meta 分析。首先检验纳入研究异质性，以 P＜0.1为检验水准。若纳入研究具有同质性且P＞0.1，I2≤50%时，采用固定效应模型合并分析；若两组具有同质性，但P ≤0.1，I2＞50%时，统计学异质性较大，可采用随机效应模型合并分析。采用优势比（OR），效应量以95%Cl表示，采用Begg’s检验判断发表偏倚，P≤0.05 认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1检索结果
根据检索策略初步检索到文献610篇。排除重复发表、质量太差、非临床研究文献共602篇，剩余8篇进一步阅读全文。根据本研究设定的纳入标准，最终纳入5个研究。其基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
2.2 Meta分析结果（见表2）
2.2.1 T等位基因vs C等位基因与高血压的关系
异质性检验结果显示各个研究间无异质性（I2=0.0%，P=0.764），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：T等位基因的人群高血压的发病风险明显增高[OR=1.363，95%CI（1.168，1.591），P＜0.05]。
2.2.2 共显性模型基因型TT vs CC基因型TT与高血压的关系
异质性检验结果显示各个研究间存在异质性（I2=56.1%，P=0.078），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：具有TT基因型的人群高血压的发病风险高于具有CC基因型的人群[OR=1.675，95％CI（1.105，2.538），P＜0.05]。
2.2.3显性模型基因型TT+CT vs CC基因型与高血压的关系
异质性检验结果显示各个研究间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.999），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：具有TT+CT基因型的人群高血压的发病风险高于具有CC基因型的人群[OR=1.364，95％CI（1.143，1.627），P＜0.05]。
2.2.4 隐性模型基因型TT vs.CT+CC基因型与高血压关系
异质性检验显示各个研究间无统计学异质性（I2=61.5，P=0.051），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：具有TT基因型的人群和CT+CC基因型的人群高血压发病风险无统计学差异[OR=1.300，95％I（0.502-3.362），P=0.589]。
2.2.5共显性模型基因型CT vs 基因型CC与高血压的关系
异质检验显示各个研究间不存在统计学异质性（I2=0.00%，P=0.611），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：具有CT基因型的人群高血压的发病风险高于具有CC基因型的人群[OR=1.298，95％CI（1.076，1.566），P＜0.05]。
2.3 发表偏倚：
通过Begg’s检验判断发表偏倚，结果可见所有基因型均不存在发表偏倚（P均＞0.05）。
3讨论
基质金属蛋白酶（MMP）是一种含Zn2+的内肽酶，属于锌和钙依赖的内肽酶家族。MMP-9是MMP家族中相对分子质量最大的酶。由中性粒细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞等合成与分泌，能降解细胞外基质（ECM），影响相关组织的破坏和重建，参与高血压血管重建。
MMP-9基因位于染色体20q11.2-13.1，全长7.7kb，含有13个外显子和12个内含子，编码92 ku蛋白。其启动子中基因多态性中，关注较多的是1562C/T多态性。但目前有关MMP-9基因1562C/T多态性与高血压的研究结果存在争议。
本项Meta分析纳入5个研究，共收录5篇文献，包括2142例患者和 1041例对照者，结果显示，部分基因型研究存在异质性，通过Meta分析结果显示，MMP-9基因1562C/T多态性（T vs C、TT vs CC、CT vs CC、TT+CT vs CC）与高血压发病相关，1562C/T基因可能增加人群患高血压的易感性。我们对纳入文献进行发表偏倚评估后发现均未见发表偏倚，可见本研究结果较可靠。
本研究也存在一定的局限性：①本研究只纳入中文和英文文献，可能漏掉一部其他语种的文献，有发表偏倚的可能。②一部分文献未能提供完整的基因频数而被排除，存在选择性偏倚。③本研究中有2篇文献不符合H-W遗传平衡，但由于纳入研究数量较少，因此未排除，因此可能对结果产生一定的的影响。④由于不同的种族、环境的人群基因分布差异较大，鉴于纳入研究较少未能根据种族行亚组分析。
总之，本Meta分析结果显示，MMP-9基因1562C/T多态性可增加高血压患病风险，但仍需多中心，不同的种族的高质量临床研究加以证实。
参考文献：
[1] Luft F C.Twins in cardiovascular genetic research[J].Hypertension，2001，37（2 Pt 2）：350-356.
[2] Tanira M O，Al B K.Genetic variations related to hypertension：a review[J].J Hum Hypertens，2005，19（1）：7-19.
[3] Nikkari S T，Visto A L，Maatta K M，et al.Minor variant of rs 16827043 in the iron regulator hemojuvelin gene（HJV）contributes to hypertension：The TAMRISK study[J].Medicine（Baltimore），2017，96（5）：e6052.
[4] Qu Y L，Wu C M，Zhang L X，et al.Association between alpha-adducin gene rs4963 polymorphism and hypertension risk in Asian population：a meta-analysis[J].Cell Mol Biol（Noisy-le-grand），2016，62（13）：62-64.
[5] Turgut C D，Colak E，Saydam F，et al.Association of paraoxonase 1（PON1）gene polymorphisms and concentration with essential hypertension[J].Clin Exp Hypertens，2016，38（7）：602-607.
论文作者:金颖,江田,钟燕,金颖
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第24期
论文发表时间:2018/10/15
标签：高血压论文; 多态性论文; 基因论文; 基因型论文; 文献论文; 模型论文; 异质论文; 《中国误诊学杂志》2018年第24期论文;