河北大学药学院 050011
摘要：在恶性肿瘤诸多病症中，前列腺癌是最为常见的疾病之一。患者一旦被发现前列腺癌，大多已经属于晚期。前列腺癌的发病机制主要是患者细胞内雄性激素受体长时间受到雄性激素的刺激。目前我国前列腺癌治疗方面主要采用去势治疗法（ADT）。然而经过研究显示，去势治疗初期显效后会有大约3年时间后，大部分患者会发展成去势抵抗性前列腺癌，患者在经过治疗后，体内的前列腺癌细胞还是会合成小数量的雄性激素。现如今我国对于前列腺癌的治疗的新发展主要是应用阿比特龙，本文现就对阿比特龙治疗前列腺癌方面的临床进展进行分析，现报道如下。
关键词：阿比特龙；前列腺；新进展
之后再进行研究，发现第一代雄激素受体拮抗剂酮康唑能够对雄性激素轴进行调控，然而治疗效果却非常短，此外酮康唑在对雄性激素合成抑制中缺乏一定的耐受性。血清睾酮低于50ng/dL，也就是达到去势水平，前列腺癌细胞中的雄激素受体信号轴还是会具有一定活力的，并且对增殖有较大影响。去势治疗后，患者血清前列腺癌特异抗原（PSA）会受到二线激素治疗药物的影响，而且细胞内雄激素受体（AR）通路活性不会受到睾酮循环水平的任何影响[1]。AR信号轴和性腺外援前列腺素剩余水平有很强的敏感性，而盐酸阿比特龙作为能口服的CYP17抑制剂，这对理解类固醇激素合成信号通路非常具有帮助，这也对治疗去势抵抗性前列腺癌有很大的进展，现报道如下。
1.雄性激素合成有关信号通道
所有类固醇激素合成前体是胆固醇，也涵盖雄性激素，要想前列腺素合成，就必须要有细胞色素P450酶与类固醇酶脱氢酶各两个，即CYP11、CYP1、3B-HSD、17B-HSD。肾上腺皮质中的促肾上腺皮质激素能够经过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通道来对SF-1进行激活。脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮以及DHEA硫酸盐在肾上腺雄激素合成信号通道中属于关键产物，此外它们还是去势治疗后患者剩余雄激素受体刺激源头[2]。把上述雄激素变成睾酮必须要借助17B-HSD蛋白酶家族，而前列腺组织和它的的癌细胞中的该酶的调节会被HSD17B5影响。阿比特龙是可口服的CYP17与CYP11抑制剂，能够对胆固醇变成DHEA进行抑制，以防止雄烯二酮以及睾酮生成，让其不能还原成DHT且不能和雄激素受体发生作用。
2.去势抵抗性前列腺癌
前列腺癌在去势治疗后可以分为激素抵抗型前列腺癌症、雄激素非依赖性前列腺癌、去势抵抗型前列腺癌三种，即HRPC、AIPC以及CRPC。按照欧洲泌尿协会诊断标准：血清睾酮浓度低于50ng/dL（去势水平）；14d内PSA升高持续三次且升高幅度能达到50%；撤退抗雄激素后治疗失效；内分泌治疗还会存在PSA变高或者出现骨、脏器转移。所以要想治疗前列腺癌就必须要控制雄性激素受体。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆第一，去势治疗之所以失效，是因为肾上腺、前列腺细胞、肾周围脂肪等非睾丸器官都能合成前列腺素。第二，ADT治疗只让前列腺癌细胞停止生长，也仅在开始阶段发挥少许细胞凋亡作用，体内前列腺癌细胞还是能够与循环睾酮去势水平相适应而继续繁殖。癌细胞干细胞标志物在重新繁殖后会在肿瘤中寄居，在AR轴中发生巨变。雄性激素受体常处于细胞质中，受到刺激后结合配体转运到细胞核并捆绑雄激素反应元件，立刻对T细胞核因子3复原进行活化，对核心转录复合物进行调节。去势治疗后，活化T细胞核因子能够翻译后锈蚀，并对其他信号通路间接影响，让AR信号进一步放大。长时间AR信号刺激下，PSA持续提升表达，让癌细胞能够在去势环境下能够生存下去[3]。
3.阿比特龙药理、疗效及不良反应
酮康唑能抑制雄激素合成信号通道内集中酶类，但属于非选择性抑制、耐受性与活性较差。盐酸阿比特龙在体内就可变成阿比特龙，对CYP17与雄激素生物合成进行抑制，其在去势情况下不但耐受性好，能抑制睾酮水平，而且无毒性反应。持续应用阿比特龙能让大半患者PSA下降，2期治疗剂量为每天1000mg，就可对糖皮质激素与雄激素同时抑制。若糖皮质激素缺乏，盐酸阿比特龙可增加上腺皮质激素对激素释放的代偿能力，促进胆固醇变成孕烯醇酮与孕酮，另外，因为盐皮质激素是黄体酮合成而来，若CYP17被抑制，其产物无生物活性。所以若皮质类固醇替代疗法缺乏，用阿比特龙能让黄体酮积累，让盐皮质激素激增，导致高血压、水肿与体液潴留。因此要让阿比特龙联合小量皮质醇激素，以对黄体酮和孕烯醇酮积累进行抑制，在抑制副作用条件下也能抗癌[4]。
若是促进前列腺癌细胞凋亡，单一使用促肾上腺激素去对激素激动剂进行释放远远不够，所以阿比特龙须要在组合疗法中担任辅助。若对局部高危前列腺癌患者行根治性前列腺切除术，术前3月服用阿比特龙之后又联用亮丙瑞林，必单纯应用亮丙瑞林，可显著减少行切除术的人数。若将促性腺激素释放激素相类药物与阿比特龙联用，比单纯使用该激动剂能增加细胞凋亡比例并缩减肿瘤。此外，阿比特龙与酮康唑比较下，有很高德尔耐药性，然而其在三期临床上也存在不良反应，多是继发性皮质激素太多、水肿、体液潴留、低血钾、高血压，多是因为醋酸阿比特龙对CYP产生抑制而造成ACTH与盐酸皮质激素太多分泌导致的。因此要并行管理小伎俩糖皮质激素。醋酸阿比特龙能造成肝转氨酶变高，若肝毒性体征出现，需要对血清转氨酶进行测定，尤其是血清丙氨酸氨基转移酶水平，停止醋酸阿比特龙治疗，对肝功能实时检测，若患者严重肝毒性，要停用该药。
4.总结
综上所述，基于多西紫杉醇失败的醋酸去势抵抗型前列腺癌，阿比特龙具有很好的治疗效果。此外在去势抵抗型前列腺癌发展中，雄激素信号仍然重要。此两处事实为该前列腺癌新型药物的开发带来了理论基础与借鉴意义。
参考文献：
[1]许玉霞，张华锋，李长岭.阿比特龙联合泼尼松治疗去势抗拒前列腺癌的临床观察[J].肿瘤防治研究，2015，04：382-384.
[2]李鎏勋，龙智，何乐业.阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌1例[J].中南大学学报（医学版），2015，06：688-692.
[3]周爱萍，房虹，李长岭，孙燕.去势抗拒前列腺癌治疗新药醋酸阿比特龙[J].中国新药杂志，2013，17：1998-2001.
[4]陈文东，孙艳，王沭，杜芬.醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌综述[J].中国医疗保险，2016，06：58-61.
论文作者:张若松
论文发表刊物:《健康世界》2017年14期
论文发表时间:2017/10/10
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