广西水电医院 530219
【摘 要】喹诺酮类抗菌药大多为广谱抗生素，在临床上广泛应用于治疗各种感染疾病，喹诺酮类药物可以通过阻断拓扑酶的生理功能来干扰细菌的复制，致使其不能繁殖，达到抗菌的目的，这也该类药物能广泛应用的原因。近年来这类药物的的耐药现象越来越严重，机制多样，综述了喹诺酮类药物的作用机制、耐药机制和研究进展。
【关键词】喹诺酮类药物；耐药性；研究进展；作用机制
喹诺酮又称为吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类合成的抗菌药品[1]，抗菌谱广，主要用于治疗革兰氏阴性菌，自第一代喹诺酮类药物问世以来，该类药物发展迅猛，第二代（西氟沙星、吡哌酸）、第三代（环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星）、第四代（莫西沙星、加替沙星）逐渐被开发出来，应用于各种感染疾病。在近几年的报道中也有被用于治疗多耐药结核病之中，但是随着这类药物越来越广泛的应用，不合理用药也在随之增加，加之细菌的耐药性问题日益凸显，很多传染性疾病难以治愈，导致治疗时间的延长，产生的费用昂贵，死亡的威胁也在增加。该类药物仅上市30多年，耐药形势已经不容乐观[2]。研究细菌对喹诺酮类药物产生耐药机制的问题，开发耐药性小的新型药物以及能让喹诺酮类药物发挥更好的作用刻不容缓。现将喹诺酮类药物的作用机制、、耐药机制及对该类药物近几年的研究进展作一综述。
1.喹诺酮类药物作用的机制
喹诺酮类药物是有吡啶酮酸并联苯或吡啶等芳香环组成的一类合成药物，最大的优点就是能够快速的杀灭细菌，在细胞内作用靶点是2种DNA拓补异构酶：拓补异构酶II和IV。拓补异构酶II（DNA促旋酶）是喹诺酮类药物作用于革兰氏阴性菌的主要靶点，而在革兰氏阳性菌中拓补异构酶IV是大部分喹诺酮类药物的抑制靶点。喹诺酮类药物与DNA内的拓补异构酶物质形成药物-拓补异构酶-DNA的复合物，诱导DNA促旋酶和拓补异构酶ＩＶ发生结构上的改变从而失去活性。拓补异构酶是细菌生存的必要酶，所以影响该酶的活性就能达到抑制细菌的效果。但是有进一步的实验表明，这种复合物的复合过程是可逆的，所以复合物并不是喹诺酮类药物快速杀菌的直接原因，之后研究人员提出了染色体断裂的假设，即喹诺酮类药物的致死作用分为两步[3]。第一步是药物与酶形成可逆的复合物，阻断细菌的ＤＮＡ复制，诱导ＳＯＳ反应的发生，造成细胞丝状生长这并能快速致死细菌，但是可能会慢性致死。第二步，细胞的致死阶段，需要高浓度的喹诺酮类药物，造成ＤＮＡ缺口，染色体断裂的不可逆反应导致细菌的死亡。第二有无蛋白质的参与取决于是有处于有氧环境。
2.喹诺他类药物耐药性机制研究
微生物对原本有效的抗菌药物可产生耐性，也就是通常说的耐药性。细菌、病毒、某些寄生虫等耐药生物可承受抗病毒药、抗生素和抗疟药等抗菌药物的杀灭作用，导致药物是其原有作用，无法控制感染发展，导致疾病无法治愈甚至进行传播。随着抗菌药药物的使用，耐甲氧西林金葡菌、耐青霉素肺炎链球菌和耐万古霉素肠球菌等耐药株逐渐被发现，这些耐药菌一旦感染便很难治愈[4]。
根据近年来研究成果发现，喹诺酮类抗菌药物的耐药机制为通过质粒介导耐药、细菌主动药物外排机制、DNA促旋酶或拓扑异构酶变异和细菌生物被膜形成等。
2.1DNA促旋酶或拓扑异构酶变异
DNA是一种四聚体，由gyrA、gyrB基因分别编码的2分子GeyA、2分子GryB蛋白组成。拓扑异构酶则是由parC、parE基因分别编码的2分子ParC、2分子ParE蛋白构成。上述四种基因均可发生突变引起耐药，革兰阴性杆菌则是由于gyrA基因突变导致。研究中，将gyrA基因中与耐药性密切相关的特定区域乘坐喹诺酮类耐药决定区，这个区间中存在不用菌种内编码的蛋白，但位置不明。这个区域极易引起耐药出现。
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有研究将gryA基因的突变原因给出两种解释，分别是：一，酶结构在空间改变上发生障碍，阻碍喹诺酮进行喹诺酮作用去；二，喹诺酮-酶-DNA由于受到物理、化学变化的干扰从而相互作用导致gryA发生突变。每一种gryA基因突变均可对喹诺酮药物引发交叉耐药。
造成细菌产生耐药性的主要原因为促旋酶或拓扑异构酶IV变异，研究报道中发现的此类作用机制的细菌种类有结核分枝杆菌、沙门菌和肺炎杆菌等。
2.2通过质粒介导耐药
1998年研究人员发现质粒中存在的一种导致喹诺酮药物内药性产生的基因，并命名为qnr，随后的研究中逐渐发现了qnrS、qnrB、qnrC、qnrD基因家族变体。Qnr基因可表达细菌DNA解旋酶进而保护蛋白，达到拮抗喹诺酮的目的。Qnr基因家族与多种酶基因相关，虽然自身介导的耐药水平低，但可同质粒与其他基因进行联系，引发其他基因突变。粪肠球菌、肠球菌就是与qnr基因相关的细菌。
2007年研究人员发现了能够促使喹诺酮药物外排的系统，qepA系统，可增强细菌对诺氟沙星和环丙沙星的耐药性。研究发现，铜绿假单胞菌便是这个发生机制。
质粒可介导细菌产生灭活菌进行破坏抗菌药物[5]。2006年研究人员发现了氨基糖苷类修饰没aac（6’）-Ib-Cr型，可对喹诺酮类药物进行修饰。
2.3细菌细胞膜渗透性改变
细菌细胞膜是一种渗透性屏障，具有高度选择性，外模上存在着非特异性、跨越细胞膜水溶性通道的膜孔蛋白，抗菌药物则通过这些孔道进入细菌中发挥作用，若膜孔蛋白发生改变则会降低细菌内药物的积累，进而耐药性增加。
2.4细菌主动药物外排机制
细菌细胞内膜中存在着蛋白外排泵，可由染色体基因编码，将药物排出，药物在细菌体内达不到有限浓度由此产生耐药性。细菌对喹诺酮类药物的外排与耐药小节分裂（RNA）家族具有密切关系。
2.5细菌生物被膜的形成
多个细菌不可逆地黏附与机体后物体表面并被自身细胞分泌的机制包被，细菌间的多糖蛋白复合物形成孔道维持细菌物质代谢，这就是细菌生物被膜。细菌生物被膜可保护细菌逃避宿主免疫和抗菌药物的杀伤作用，因此也是导致细菌耐药性的重要机制之一。
3.应对策略
首先要加强临床合理用药，加强医院药敏试验，及时进行耐药菌和感染耐药菌的患者进行动态监测，一旦发现耐药菌感染及时预防耐药基因扩散；其次开发新结构喹诺酮，积极研发新药，喹诺酮是完全的人工合成化学品，因此加强结构改造具有可行性和必要性；最后，要加强控制抗菌药物的生产与销售，建立监测网络控制药品使用，加强耐药性监测。
4.讨论
细菌耐药性已经成为当今世界不可忽视的问题，加强监测和管理是防治抗菌药物专项整治的重要工作，因此要加强监测与奖惩力度，全方位控制抗生素的使用。
参考文献：
[1]卢定强，王维胞，凌岫泉等.新一代喹诺酮类盐酸莫西沙星的合成及应用研究进展[J].现代化工，2014，34（2）：33-37.
[2]李宵宁，柴芸.喹诺酮类抗菌药的作用机制及耐药机制研究进展[J].国外医药（抗生素分册），2015，36（3）：97-102.
[3]罗景慧，刘永刚，杨西晓等.氟喹诺酮类抗菌药物耐药性与耐药机制的研究进展[J].抗感染药学，2013，10（2）：86-91.
[4]李佩佩，郭远明，陈雪昌等.色谱法检测动物源食品中喹诺酮类药物残留研究进展[J].食品科学，2013，34（3）：303-307.
[5]陈丕俞，齐学硕.浅析喹诺酮类药物的研究进展[J].黑龙江医药，2013，26（1）：122-125.
论文作者:苏丽
论文发表刊物:《航空军医》2016年第16期
论文发表时间:2016/9/22
标签：药物论文; 细菌论文; 耐药性论文; 喹诺酮类论文; 机制论文; 基因论文; 研究进展论文; 《航空军医》2016年第16期论文;