北京市顺义区医院 神经内二科 北京顺义 101300
摘要：目的：分析急性脑梗死静脉溶栓后出血转化（HT）的相关影响因素。方法：回顾21例HT患者，分析其临床特点、转归及影响出血的相关危险因素，对HT预警因素与HT类型、溶栓时间的关系及HT发生时间与疾病转归的关系。结果 21例HT患者均存在多种危险因素，血压变异性所占比例最高 66.67%，且多种因素并存更易出现出血转化，3 h内溶栓仍可能出现HT，出血转化在3天内出现预后差、死亡率高。溶栓后出血转化分型与危险因素种类无显著性；疾病转归与HT发生时间有显著性。脑梗死出血转化单因素分析，糖尿病、房颤、大面积脑梗死差别具有统计学意义；房颤、大面积脑梗死为HE的独立危险因素。结论 对急性脑梗死溶栓时需注意患者选择及HT风险的评估，减少HT发生，规避风险。
关键词：急性脑梗死；静脉溶栓；出血转化；危险因素
目前静脉溶栓已成为治疗急性脑梗死（cerebral infarction，CI）的最为积极有效手段之一，出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）是其严重的并发症，预后差，病死率高。如何进行溶栓以减少出血性转化风险，对出血性转化患者如何进行处理，是目前临床工作的主要难点。本研究回顾性分析21例急性脑梗死静脉溶栓后出血性转化患者的临床特点、相关危险因素、治疗方法及转归等，以便更好地对其风险进行评估，指导临床为患者提供最佳治疗方案，规避风险。
1.资料与方法
一、临床资料
1．纳入标准
（1）诊断符合《各类脑血管疾病的诊断要点》 [1] 中急性脑梗死患者诊断标准。（2）年龄18岁～80岁。（3）脑功能损害体征持续存在＞1 h。（4）发病至入院时间<6h。（5）本研究经北京市顺义区医院道德伦理委员会审批。所有患者或其家属均知情同意并签署知情同意书。
2. 排除标准
（1）出血体质（2）头部CT排除颅内出血（3）口服抗凝药物（如华法林），凝血酶原时间（PT）>1.5 s，国际标准化比值（INR）≥1.7（4）48 h内曾使用肝素，活化部分凝血活酶时间（APTT）≥35s（5）疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤破裂而导致蛛网膜下腔出血状态（6）有中枢神经系统病变史或创伤史（7）近10 d内曾行有创的心外按压、分娩或非压力性血管穿刺（8）严重且未得以控制的细菌性心内膜炎或心包炎、急性胰腺炎、严重肝病（9）最近3个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动-静脉畸形（AVM）史、脑卒中发作史、严重的创伤或大手术。（10）血小板计数<100×109/L。（11）收缩压＞185 mmHg或舒张压＞110 mmHg，积极治疗仍难以控制者。（12）血糖＜2.8mmol/L或＞22.2mmol/L，积极治疗仍难以控制者。
3．一般资料
选择2013年1月-2016年11月我院的收治的急性脑梗死并行溶栓治疗后出现出血性转化的患者21例。男性11例，女性10例；年龄49～76岁；平均（62.42±8.67）岁；发病1-6小时，平均3.5±0.5h；既往有高血压18例（其中血压变异性大者14例，舒张压升高者14例），糖尿病10例，高脂血症9例，肾功能不全2例，心律不齐14例（心房颤动12例，窦性心率不齐2例），心功能不全4例，头部CT检查提示脑白质高信号（WMH）12例；
急性脑梗死根据TOAST分型进行病因分型[2]，其中大动脉粥样硬化病变3例（14.29%）、心源性栓塞14例（66.67%）、小动脉疾病2例（9.52%）、不常见原因1例（4.76%）、隐源性1例（4.76%）；
脑梗死灶判断依据Adama分型法[3]。3小时内溶栓患者16例，其中由短暂性脑缺血发作进展为脑梗死立即溶栓患者3例3-4.5h内静脉溶栓3例，4.5～6h溶栓2例；采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对患者进行神经功能缺损评估，NIHSS评分4～23分，平均15分；昏迷患者进行Glasgow 昏迷量表（GCS）评分，GCS评分3～15分，平均6分；
二、研究方法
1．静脉溶栓
急诊行头部CT、血常规、血生化、凝血及心电图检查后：（1）发病4.5 h内予重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）静脉溶栓。rt-PA按0.9mg/kg计算总量，其中10%静脉注射（1min内），余90%静脉滴注（1 h内），最大剂量90mg。（2）发病4.5～6 h的患者应用尿激酶溶栓，最大剂量150万IU。溶栓过程监测患者生命体征及症状变化，及时处理并发症。随后静点羟乙基淀粉、血栓通、依达拉奉，口服阿托伐他汀。若溶栓后病情变化及时复查头部CT，症状平稳者溶栓24小时复查头CT，如无出血，口服拜阿司匹林300mg/d，氢氯吡格雷75mg/d双重抗血小板聚集治疗7d，随后拜阿司匹林改为100mg/d同时继续口服氢氯吡格雷75mg/d，共治疗90d。对于HI型出血性转化，维持原治疗方案；PI型停用抗血小板聚集药物，PI-2型根据病情加用止血、脱水等药物，必要时神经外科治疗。对于并发症及时处理，维持生命体征平稳。随后对患者行MRI及CTA、颈动脉彩超、经颅多普勒超声（TCD）检测评估梗死病灶及血管情况。必要时行主动脉弓和全脑血管造影检查。
2．预后评估
（1）临床指标：采用NIHSS评分对患者预后进行评价，①好转（rt-PA 静脉滴注结束时NIHSS评分减少≥3分）；②无明显变化（NIHSS评分变化在0～2分之间）；③恶化（评分增加≥3分）；④ 死亡。
3. 统计分析方法
采用SPSS 16.0软件包进行统计分析，计数资料用百分比表示，比较采用χ2检验及校正χ2检验。危险因素与HT预后关系采用Logistic回归方程，P≤0.05为差异有统计学意义。
2.结果
一、出血性转化分类[4]：（1）A型（HI-1）7例；（2）B型（HI-2）5例；（3）C型（PH-1）3例。（4）D型（PH-2）4例。（5）E型（SAH-1）0例。（6）F型（SAH-2）0例。（7）G型（PHr-1）0例。（8）H型（PHr-2）1例。出血性转化发生时间：＜3d者15例，3～7d者3例，7～14d者2例，＞14d者1例。
二、出血转化危险因素：血压变异性14例（66.67%），舒张压升高4例（19.05%），糖尿病10例（47.62%），高脂血症9例（42.85%），肾功能不全2例（9.52%），脑白质疏松12例（57.14%），心律不齐：房颤12例（57.14%），窦性心律不齐：2例（9.52%），心功能不全4例（19.05%），脑内微出血灶5例（23.81%），梗死面积：大梗死灶1：2例（57.14%），小梗死灶8例（38.10%），腔隙灶1例（4.76%）。血压变异性、血糖高、高脂血症、脑白质疏松、心律不齐、大面积脑梗死出血转化所占比例大。多种危险因素并存者出血性转化风险大。
P=0.035，P<0.05，有统计学差异，转归与HT发生时间有关。
脑梗死出血转化单因素分析，糖尿病、房颤、大面积脑梗死差别具有统计学意义（P<0.05）。多因素回归分析显示房颤（OR=13.501，95%CI0.998-21.175）、大面积脑梗死（OR=10.996.95%CI 2.355-23.801）为HE的独立危险因素。
3.讨论
急性缺血性卒中是我国高致残率、高死亡率的主要疾病，目前静脉溶栓治疗是最为积极有效措施之一，溶栓后出血转化是最严重并发症，病死率高，影响其临床应用。
1993年TOAST研究组提出脑梗死病因分型：大动脉粥样硬化病变、心源性栓塞、小动脉疾病、不常见原因、隐源性[4]。房颤、大面积脑梗死为HT的独立危险因素。心源性栓塞患者溶栓治疗后HT转化风险大。
Fisher等认为急性脑梗死溶栓后出血转化主要原因是梗死后血管远端缺血、通透性增加。结合本研究，需对以下情况警惕HT发生：（1）闭塞血管出现再通或侧枝循环建立，急性脑梗死患者发病至第7天时血管再通率达到高峰，此时侧枝循环部分建立，可能导致出血转化。（2）病因需警惕动脉夹层，可引起血管狭窄、闭塞。DSA发现 “鼠尾征”，“双腔征”，“串珠征”；TCD表现为节段性血流速度增快、频谱改变，远端血流速度下降；颈动脉彩超示“双腔征”和壁内血肿。
急性脑梗死溶栓治疗后出血转化，其处理方法不同。出血性转化可分为3型：①轻型。易发生于梗死后7-8天，原有症状和体征不加重，对预后无不良影响；②中型。在梗死后4-7天多见，一般无意识障碍，原有症状体征不缓解或进展加重，预后较好。③重型。多发生在梗死后3天内，有意识障碍、瞳孔改变，可能出现消化道出血、中枢性高热等，原有症状体征突然加重，可形成脑疝，死亡率高。根据HT发生时间分两型：①早发型。多发生在3天内，临床症状进展加重，病死率高，预后差，可能与栓子迁移相关。②晚发型。梗死8天后出现，症状无明显加重，预后较好，多与侧枝循环的建立相关。本研究结果提示：出血性转化发生在溶栓后3天内的患者占71%，预后差，死亡率高。
本组研究发现，出血性转化与血压变异性大、舒张压升高、高脂血症、糖尿病、心律不齐、心功能不全、肾功能不全、脑白质疏松、脑内微出血、梗死面积相关，将之定为溶栓治疗出血性转化预警信号。本研究认为溶栓后出血转化分型与危险因素种数无关；转归与HT发生时间有关；糖尿病、房颤、大面积脑梗死患者出血HT几率增加；房颤、大面积脑梗死为HT的独立危险因素。需注意以下情况：溶栓后尽量使血压平稳；注意心率变化及头CT显示的脑梗死早期征象；建议严格控制血糖≤11.1mmol/l；应用他汀类药物可减少栓子信号出现；纤维蛋白原<1g/L可能为出血性转化预测指标；脑内微出血（CMB）增加HT转化风险，一般不需更改治疗，预后较好；窦纹动脉及软脑膜动脉易出现HT，后循环梗死HT较少；药物本身：rt-PA选择性纤维蛋白溶酶，针对血管内血栓溶解，对全身抗凝和纤溶状态影响较小。UK对新鲜血栓有效，但缺乏选择性，可能出现其他部位出血等副作用。
通过本组研究建议：针对急性脑梗死溶栓后出现出血转化患者，对于HI-1、HI-2型可继续应用抗血小板聚集药物，对于PH-1型减少或停止抗血小板药物，严密观察病情变化，一般不需使用止血药物。对于PH-2型：1）停用抗血小板聚集及其他活血药物。2）减轻脑水肿。3）维持血压160/90mmHg左右；空腹血糖<7mmol/l，餐后2 h血糖<9mmol/l，尽量应用胰岛素治疗。4）密切观察病情变化，必要时手术治疗。
急性脑梗死符合溶栓治疗适应症患者，需仔细询问病史及查体，确定发病时间，评估梗死面积，受累血管，注意排查外伤，对其相关预警信号进行评估，注意尽量选择最佳治疗方案，规避风险。
参考文献：
[1]中华神经科学会、中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29：379-380.
[2]王拥军，张婧.脑血管病量表手册[M].北京：人民卫生出版社.2009.
[3]Adamas H，Bendixen，Kapelle LT. Classification of subtype of ischemic stroke[J]. Stroke，1993，24（1）：35
[4]Fiorelli M，Bastianello S，von Kummer R. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct：relationships with early clinical deterioration and 3-hmonth outcome in the European cooperative acute stroke study I（ECASS I）cohort [J]. Stroke，1999，30（11）：2280-2284.
论文作者:陈亚娟1通讯,李越2,刘福双
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第6期
论文发表时间:2018/5/17
标签：溶栓论文; 患者论文; 血性论文; 脑梗死论文; 因素论文; 静脉论文; 危险论文; 《中国误诊学杂志》2018年第6期论文;