（湖南师范大学附属湘东医院内分泌科 湖南醴陵 412200）
摘要：糖尿病和恶性肿瘤是对居民健康构成严重威胁的两大慢性疾病。国内外诸多学者的研究均显示，糖尿病和恶性肿瘤在发生机制及疾病进展上密切相关。本文将从疾病的流行病学、发病机制等方面综述糖尿病与恶性肿瘤相的相关性。
关键词：2型糖尿病；恶性肿瘤；流行病学；发病机制
随着生活方式的改变，糖尿病的患病率逐年上升，据中华内分泌学会2010年发表的数据显示，我国18岁以上的糖尿病患者有1.14亿，发病率达11.6%[1]。与此同时，恶性肿瘤的发病率也呈上升趋势，严重威胁我国居民健康。据我国肿瘤信息登记中心的数据显示，我国2013年新发的恶性肿瘤病例数约为368.2万例，发病率为270.59/10万，其中死亡病例数达222.9万例[2]。近年来，国内外诸多研究显示，糖尿病与恶性肿瘤在发生、发展上密切相关。一方面，恶性肿瘤患者中约17%的患者伴有血糖异常升高。另一方面，糖尿病增加恶性肿瘤的发生风险，包括多种消化道肿瘤及乳腺癌等[3-6]，并使得恶性肿瘤患者对化疗的耐受性下降，肿瘤的复发率上升[7-9]。
一、糖尿病对恶性肿瘤的影响
1.1糖尿病促进恶性肿瘤发生的流行病学：Marble[10]在上世纪30年代就提出，恶性肿瘤和糖尿病的发病率具有统计学相关性。随后诸多研究证实，糖尿病增加恶性肿瘤的发生风险并增加其死亡率[11]。有研究者[12]在1982年通过对100多万样本人群进行长达10余年的随访调查后发现，糖尿病与肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤及膀胱癌等恶性肿瘤的病死率密切相关。一项荟萃分析表明，糖尿病作为肝癌的独立危险因素，使得原发性肝癌的发生风险增加2倍以上[3]。Yang等[13]发现糖尿病与直肠癌的发病率密切相关。Michels等[14]发现女性糖尿病患者较非糖尿病女性，其罹患乳腺癌的风险更高。此外还有国外学者报道称，2型糖尿病与子宫内膜癌的发生相关[15]。有趣的是，糖尿病似乎能降低前列腺癌的发生风险[16]。
1.2糖尿病促进恶性肿瘤发生发展的机制：恶性肿瘤和糖尿病有着相似的发病“土壤”，如年龄、种族、性别、超重、肥胖、不良的生活方式是它们共同的高危因素。目前糖尿病促进恶性肿瘤发生、发展的具体机制还不是很清楚，认为二者可能通过以下途径相互作用。
1.胰岛素抵抗及高胰岛素样生长因子-1水平：胰岛素抵抗促进2型糖尿病疾病的进展，胰岛素抵抗即机体对胰岛素不敏感，机体需要更多的胰岛素才能达到相应的生理效能，更多代偿性胰岛素的分泌导致机体的高胰岛素血症。胰岛素是一种重要的内分泌激素，与受体（主要是胰岛素A型受体）结合后，可通过MAPK-Ras-Raf途径促进细胞的生长和增殖，通过PI3K/Akt途径抑制细胞凋亡。研究发现[17]，胰岛素能促进乳腺癌变细胞DNA的合成及有丝分裂。另有研究证实乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤均存在胰岛素受体的过表达[18]。高胰岛素水平使得机体内胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平也随之升高。胰岛素样生长因子-1与胰岛素具有同源性，其49%的氨基酸序列和胰岛素相同，其促进细胞生长、分裂及抑制细胞凋亡的能力更强。研究还发现，血液中胰岛素浓度过高将抑制球蛋白在肝细胞中的合成，进而使得机体内游离的激素水平升高，促进性激素相关的恶性肿瘤如子宫内膜癌、乳腺癌的发病率增加。
2.高血糖：糖尿病以慢性高血糖为特征，长期的高糖状态使得机体内产生大量的氧自由基（ROS），ROS通过多种途径导致DNA损伤，当DNA损伤的程度超过机体的修复能力时即发生DNA突变，诱导恶性肿瘤的发生。葡萄糖是恶性肿瘤细胞唯一的能量底物，瓦伯格效应（Warburg effect）[19]指出，即使在氧气充足的条件下，恶性肿瘤仍然是通过无氧酵解供能，长期的高糖环境可损伤呼吸链致无氧酵解进一步增强，无氧酵解除可快速产生ATP满足肿瘤细胞的能量需求外，产生的6-磷酸葡萄糖和丙酮酸等大量中间产物，还可进一步合成恶性肿瘤细胞进行分裂、增殖所需的蛋白质、核苷酸等物质。
3.肥胖及慢性炎症：临床中我们发现80%的2型糖尿病患者合并肥胖，且肥胖通常伴随着慢性炎症。研究显示肥胖可致乳腺癌、肝癌、子宫内膜癌、结肠癌等多种恶性肿瘤的发病率增加[20]。曾就有学者报导，过多的摄入脂肪会使乳腺癌、子宫内膜癌的发病风险增加[21]。其机制推测可能与以下两个方面有关：肥胖增加胰岛素抵抗，胰岛素抵抗导致高胰岛素血症及高胰岛素样生长因子-1，进而促进肿瘤的发生、发展。另一方面，脂肪作为内分泌器官，可分泌多种蛋白活性物质，其中瘦素和脂联素被证实与肿瘤密切相关。糖尿病也属于慢性炎症性疾病，炎症介质IL-6、CRP、TNF-α均可对胰岛素抵抗产生影响[22-23]，并且可刺激肿瘤细胞增殖，促进新生血管的形成。
4.免疫功能：糖尿病患者因蛋白质、脂质合成受限、高糖毒性、血管病变等致机体的细胞免疫、体液免疫功能下降，恶性肿瘤的高消耗致抵抗力进一步下降，同时恶性肿瘤细胞通过无氧酵解致大量的乳酸堆积，酸性环境有利于肿瘤细胞免疫逃脱，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
5.其他：遗传背景及糖尿病体内锌、镁、锰、铁、钙等微量元素代谢失衡、高内皮素及血管内皮生长因子水平等均与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。
二、恶性肿瘤对血糖的影响
许多研究均显示恶性肿瘤患者较易出现糖代谢异常，除了恶性肿瘤和糖尿病具有相似的发病土壤外，目前认为恶性肿瘤促进糖尿病发生发展的机制包括异位胰岛素拮抗激素的分泌、细胞因子的作用、肿瘤细胞对胰岛细胞、肝脏的直接破坏等，其中化疗毒性对于血糖的影响是人们关注的重点。众所周知，手术、放疗、化疗是恶性肿瘤传统的三大主要治疗手段。临床上由于大多数患者病情得以确诊时就已经是中晚期，往往没有手术机会，此时化疗就成为了恶性肿瘤治疗的主要手段之一。常见的化疗反应包括肝肾毒性、骨髓抑制、消化道反应、脱发、过敏反应等。有研究证实[24]，化疗可引起糖代谢异常，包括糖耐量异常、糖尿病，对于治疗前就已经确诊合并糖尿病的肿瘤患者，甚至可诱发高血糖高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等糖尿病急性并发症。以前人们对化疗期间血糖的关注较少，直至NCI新版的《常见不良事件评价标准》，才将血糖异常这一项纳入其中。化疗引起血糖升高的机制目前还不是很清楚，可能以下几个方面有关：1化疗对机体本身是一种应激，应激可致体内血糖升高。2化疗药物不仅可杀伤患者体内的恶性肿瘤细胞，对机体的正常组织细胞同样具有毒副作用。化疗药物对胰岛细胞的杀伤，可直接影响胰岛β细胞合成和分泌胰岛素的能力，严重时因胰岛素的明显不足可诱发糖尿病急性并发症。肝功能的损害可致肝糖原的合成受损，血浆中葡萄糖的去路减少，血糖升高。化疗的骨髓毒性可致患者免疫力下降，机体容易并发感染，甚至是脓毒血症，面对严重感染机体往往也处于应激状态，分泌多种拮抗胰岛素激素，致血糖升高。3.化疗药物使得糖酵解过程中的多种酶受抑制，使得葡萄糖的消耗减少，血糖升高。4.使用化疗药物期间为了避免出现过敏反应，临床上常常预防性的使用糖皮质激素，有研究显示类固醇激素使用48h就可出现胰岛素抵抗及糖耐量异常[25]。
三、结语
糖尿病与恶性肿瘤在发生、发展上密切相关。临床上将血糖控制在合理范围内，将有利于化疗的顺利进行，改善疾病的预后。同时对于已经合并糖尿病的恶性肿瘤患者，避免选用对胰岛细胞毒性较大的化疗药物可在一定程度上延缓糖尿病的进程，减少糖尿病急慢性并发症的发生。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆作为临床医生应当深入认识恶性肿瘤与糖尿病发病机制之间的相互影响，以期更好的拟定临床治疗方案。
参考文献
[1]Xu Y，Wang L，He J，et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults[J]. Jama the Journal of the American Medical Association，2013，310（9）：948-959.
[2]陈万青，郑荣寿，张思维，等. 2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]. 中国肿瘤，2017，26（1）
[3]Wang C，Wang X，Gong G，et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. International Journal of Cancer，2012，130（7）：1639–1648.
[4]Ben Q，Xu M，Ning X，et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer：A meta-analysis of cohort studies.[J]. European Journal of Cancer，2011，47（13）：1928-37.
[5]De Bruijn K M，Arends L R，Hansen B E，et al. Systematic review and meta-analysis of the association between diabetes mellitus and incidence and mortality in breast and colorectal cancer.[J]. British Journal of Surgery，2013，100（11）：1421-9.
[6]Shimoyama S. Diabetes mellitus carries a risk of gastric cancer：A metaanalysis[J]. World Journal of Gastroenterology，2013，19（40）：6902.
[7]Yang W S，Va P，Bray F，et al. The Role of Pre-Existing Diabetes Mellitus on Hepatocellular Carcinoma Occurrence and Prognosis：A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies[J]. Plos One，2011，6（12）：e27326.
[8]Luo J，Virnig B，Hendryx M，et al. Diabetes，diabetes treatment and breast cancer prognosis[J]. Breast Cancer Research & Treatment，2014，148（1）：153-162.
[9]Giovannucci E，Harlan D M，Archer M C，et al. Diabetes and Cancer A consensus report[J]. Ca A Cancer Journal for Clinicians，2010，60（4）：207.
[10]Marble A. Diabetes and cancer[J]. New England Journal of Medicine，1934，211：339-349.
[11]卢瑜，方勇，王青青，等. 糖尿病与恶性肿瘤关系的回顾性临床研究[J]. 中华内分泌代谢杂志，2010，26（3）：183-187.
[12]Coughlin S S，Calle E E，Teras L R，et al. Diabetes Mellitus as a Predictor of Cancer Mortality in a Large Cohort of US Adults[J]. American Journal of Epidemiology，2004，159（12）：1160.
[13]Yang Y X，Hennessy S，Lewis J D. Type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer[J]. Clinical Gastroenterology & Hepatology the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association，2005，3（6）：587.
[14]Michels K B，Solomon C G，Hu F B，et al. Type 2 diabetes and subsequent incidence of breast cancer in the Nurses' Health Study.[J]. Diabetes Care，2003，26（6）：1752-1758.
[15] Stattin P，Bj?r O，Ferrari P，et al. Prospective Study of Hyperglycemia and Cancer Risk[J]. Diabetes Care，2007，30（7）：e77；author reply e78.
[16]Blanclapierre A，Spence A，Karakiewicz P I，et al. Metabolic syndrome and prostate cancer risk in a population-based case–control study in Montreal，Canada[J]. Bmc Public Health，2015，15（1）：913.
[17]Fierz Y，Novosyadlyy R，Vijayakumar A，et al. Insulin-Sensitizing Therapy Attenuates Type 2 Diabetes–Mediated Mammary Tumor Progression[J]. Diabetes，2010，59（3）：686.
[18] Kalli K R，Falowo O I，Bale L K，et al. Functional insulin receptors on human epithelial ovarian carcinoma cells：implications for IGF-II mitogenic signaling.[J]. Endocrinology，2002，143（9）：3259.
[19]Vander Heiden M G，Cantley L C，Thompson C B. Understanding the Warburg Effect：The Metabolic Requirements of Cell Proliferation[J]. Science，2009，324（5930）：1029.
[20]Berger N A. Obesity and cancer pathogenesis[J]. Annals of the New York Academy of Sciences，2014，1311（1）：57–76.
[21]Anne C. M. Thiébaut，Kipnis V，Chang S C，et al. Dietary Fat and Postmenopausal Invasive Breast Cancer in the National Institutes of Health–AARP Diet and Health Study Cohort[J]. J Natl Cancer Inst，2007，99（6）：451-462.
[22] Anderson G M，Nakada M T，Dewitte M. Tumor necrosis factor-alpha in the pathogenesis and treatment of cancer.[J]. Current Opinion in Pharmacology，2004，4（4）：314.
[23]Freeman D J，Norrie J，Caslake M J，et al. C-Reactive Protein Is an Independent Predictor of Risk for the Development of Diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study[J]. Diabetes，2002，51（5）：1596.
[24]Komdeur R，Derksen J，Legdeur M，et al. Cisplatin-induced hyperglycaemic hyperosmolar coma[J]. Netherlands Journal of Medicine，2007，65.
[25]Pilkey J，Streeter L，Beel A，et al. Corticosteroid-induced diabetes in palliative care[J]. Journal of Palliative Medicine，2012，15（6）：681.
论文作者:巫双
论文发表刊物:《航空军医》2017年24期
论文发表时间:2018/2/6
标签：恶性肿瘤论文; 胰岛素论文; 糖尿病论文; 细胞论文; 发生论文; 机体论文; 血糖论文; 《航空军医》2017年24期论文;