南华大学附属第一医院血液科 湖南衡阳 421001
【摘 要】目的:通过探讨侵袭性NK细胞白血病(ANKL)的临床表现、生物学行为、治疗及预后加强对ANKL的认识。方法：报道一例以发热为唯一症状的ANKL患者，并进行文献复习。结果：ANKL起病时发热为唯一症状的患者少见，骨髓及外周血可见一定比例的NK细胞来源的大颗粒淋巴细胞，免疫表型特点为CD2+，sCD3-，CD3ε+，CD56+，TCR重排阴性，临床进展快，预后差。结论：ANKL罕见，遇到疑似ANKL病例应及时通过骨髓及外周血涂片、免疫学表型、遗传学等特征综合进行诊断。
病例资料
侵袭性NK细胞白血病（ANKL）是一种系统性NK细胞增生性肿瘤，属于大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL），与EB病毒感染密切相关，临床上常表现为多器官受累，呈侵袭性经过，大部分患者短期内死亡。本文报道一例以高热为唯一表现的ANKL患者，以提高对本病的认识。
患者女，56岁，因反复发热20余于2014-11-17收入我科。患者20余天前无明显诱因出现发热，体温均在39℃以上，最高体温达40.6℃，稍伴乏力，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰等不适，口服退烧药或激素治疗体温可暂时下降，之后体温再次升高。一周前于当地医院予抗生素治疗（具体不详）无好转，并逐渐出现全血细胞减少转入我院。既往无特殊病史。体查：体温39.5℃、脉搏102次/分、呼吸24次/分、血压100/65mmHg，全身皮肤未见出血点，浅表淋巴结未扪及肿大，胸骨压痛。双肺呼吸音清，无啰音。心律齐，无杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未扪及。血常规：WBC1.85*109/L、HB73g/L、Plt32*109/L、N45%、L48%。血生化：乳酸脱氢酶907U/L、谷草转氨酶67U/L、总胆红素22.6μmol/L、直接胆红素9.3μmol/L。凝血功能：正常；EB病毒抗体：阳性；肝炎全套：正常；血培养：阴性。腹部彩超示：肝囊肿；脾稍大。胸部CT未见异常。骨髓细胞学检查示：骨髓增生明显活跃，红细胞比例大致正常范围；幼淋巴细胞26%，该细胞体积偏大，核仁模糊、胞浆丰富、少数嗜天青颗粒及空泡；巨核细胞减少。外周血见异型淋巴细胞，约占50%，并可见大颗粒淋巴细胞，见图1。骨髓免疫分型示：送检测骨髓中未检测至明显的CD34+或CD117+的原始细胞，可见约9.6%的CD56+细胞，为NK细胞来源，伴部分免疫表型异常。外周血淋巴细胞流式免疫分型：总T淋巴细胞占7.4%，NK细胞占68.8%。FISH示：骨髓PML/RaRa、BCR/ABL、MLL基因正常。入院后先后予哌拉西林他唑巴坦4.5g 静滴 q8h治疗3天后改亚胺培南西司他汀1.0g 静滴 q8h抗感染治疗及预防出血、维持水电解质平衡等治疗，患者仍有高热，结合资料患者诊断为侵袭性NK细胞白血病。予CHOPE方案化疗，化疗过程中出现低血容量性休克，未能顺利完成化疗，最终放弃治疗出院，出院后3天死亡。
讨论及文献复习
2008年WHO将成熟NK细胞恶性肿瘤分为ANKL和NK/T细胞淋巴瘤，将慢性NK细胞淋巴增殖性疾病一起纳入成熟NK细胞肿瘤，将起源于不成熟的NK细胞肿瘤归入白血病范畴。ANKL临床少见，多见于亚洲人，好发于青中年，男女发生率基本相等。ANKL的临床表现呈高度侵袭经过，病程短，进展快，起病时多有明显的全身症状，如发热、乏力、纳差、消瘦等，并多器官功能损害。最常见累器官为骨髓、外周血、脾脏、肝脏、淋巴结等。该病例以发热为唯一症状，临床罕见。
目前，国内外共报道ANKL患者约200余例，80-90%的患者起病时存在发热，80%以上的患者同时合并黄疸、肝功能异常、血乳酸脱氢酶升高，71%的患者有脾脏受累，72%存在肝脏受累。可出现弥漫性血管内凝血（DIC）、噬血细胞综合征、多器官功能衰竭，罕见病例报道可累及皮肤、睾丸、眼外肌及出现自发性脾破裂等。
Gao等[1] 首次报道了1例ANKL合并自发性脾破裂患者，这一患者主要表现为突发黄疸和肝脾肿大，短时间内出现肝功能严重受损及凝血功能障碍，最终通过肝脾活检确诊。该研究强调，因ANKL肿瘤细胞在外周血和骨髓中稀少，而肝脏及脾脏浸润常见，可考虑通过肝脾活检提高诊断阳性率。Hong yu zhang等[2]对20例ANKL患者的骨髓和骨髓活检的形态学和免疫表型进行了回顾性分析，发现仅2例患者的外周血大颗粒淋巴细胞明显升高，且仅2例患者能获得足够的骨髓组织进行流式细胞免疫表型分析。但是，20例患者的骨髓活检及免疫组化显示出明显的肿瘤细胞浸润。该研究认为骨髓活检和免疫组化对诊断ANKL拥有更高的阳性率。soliman等[3]报道了一例ANKL合并骨髓纤维化的患者，该患者亦最终通过骨髓活检诊断。该研究提出在骨髓纤维化患者无法获得足够骨髓样本进行流式细胞术检测时，骨髓活检有助于诊断。周剑峰等[4]认为骨髓及外周血中NK肿瘤细胞比例差异较大，最低可仅有5%，部分患者外周血中NK肿瘤细胞比例高于骨髓，有时需要多部位、多次穿刺并结合外周血检测才能发现异常的NK细胞。因此，尤其在无法获得足够的骨髓组织行流式检测时肝脾活检、骨髓活检、免疫组化、及结合外周血检查对诊断ANKL极其重要。
ANKL肿瘤细胞常见免疫表型为表面CD3-（Scd3-），细胞质CD3+(Ccd3+)、CD2+、CD7+、CD56+、CD5-、CD4-、CD8-，伴组系TCR基因，血清中可见高水平FAS配体。常见细胞遗传学异常为-6q21、-q25和17P13缺失。成熟NK细胞恶性肿瘤与EBV高度相关，约半数EB病毒可能在成熟NK细胞恶性肿瘤发病机制中起着重要作用，但有不到20%患者EB病毒阴性，且EB病毒阴性患者预后比阳性患者相对较好[5]。免疫学表型、活检为诊断ANKL提供了重要依据，现阶段国内比较公认的诊断标准为：①常有发热、肝、脾、淋巴结肿大，多累及外周血和骨髓；②中性粒细胞、血小板减少、贫血和淋巴细胞比例增高，大颗粒淋巴细胞可见；③骨髓涂片和活检均可见较多大颗粒细胞浸润；④符合NK细胞免疫表型；⑤EBV抗体阳性；⑥没有特异性的染色体异常，比较常见的是del（6）、(q21q25)；⑦排除其他大颗粒性淋巴细胞增多疾病。该病例以发热起病，EB病毒抗体阳性，外周血涂片发现有50%的大颗粒细胞，骨髓中比例为26.5%，经流式细胞检测明确大颗粒细胞为NK细胞表现，最终确诊为ANKL。
在ANKL的治疗方面，现阶段仍以化疗为主，但疗效欠佳，虽大部分研究认为加L-ASP方案的联合化疗可提高疗效，但多数患者在化疗数天至数月内死亡[6]。近期对于难治型ANKL，相关文献报道[7]吉西他滨加顺铂的联合化疗有望使部分难治型ANKL达到完全缓解，从而延长患者的生存时间。此外，本病预后差的原因除目前无有效化疗外，肿瘤细胞释放大量细胞因子及化学有害物质，致使组织器官受损、甚至衰竭，从而使大部分患者难以耐受化疗也是本病预后差的重要原因之一。Ishida等[8]研究认为，异基因造血干细胞移植较化疗能明显延长ANKL患者总生存期，但目前，骨髓移植能否成为ANKL患者最佳治疗手段，仍需大案例样本研究证实。
总之，ANKL恶性程度高，病情进展快，治疗疗效差。目前较为公认的有效治疗方案是造血干细胞移植，加L-ASP的联合化疗有望延长患者生存时间。由于ANKL进展快，中位生存时间一般少于2个月，患者配型、移植时间紧迫，还需要进一步探讨有效提高缓解率的化疗方案及巩固方案。
参考文献：
[1].Gao, L.M., et al., Aggressive natural killer-cell leukemia with jaundice and spontaneous splenic rupture: a case report and review of the literature. Diagn Pathol, 2013. 8: p. 43.
[2].Zhang, H., et al., Adult aggressive natural killer cell leukemia. Am J Med Sci, 2013. 346(1): p. 56-63.
[3].Soliman, D.S., et al., Rare aggressive natural killer cell leukemia presented with bone marrow fibrosis - a diagnostic challenge. Springerplus, 2014. 3: p. 390.
[4].周剑峰,李春蕊.侵袭性NK细胞白血病的诊断与鉴别诊断[J].中华血液学杂志,2014,35(4):278-279
[5] .Ko YH, Park S, Kim K, et al. Aggressive nat ural killer cell leukemia: is Epstein-Barr virus negativity an indicator of a favorable prognosis[J] Acta Haematol, 2009,120(4): 199-206.
[6]. Jaccard A,Petit B,Girault S,et al.L-asparaginase-based treatment of 15 western patients with extranodal NK/T cell lymphoma and leukemis and a review of the literature.[J].Ann Oncol,2009,20(1):110-116
[7].LaPorte, J., L. Morris and J. Koepke, Long complete remission achieved with the combination therapy of Cisplatin and gemcitabine in a patient with aggressive natural killer cell leukemia. Case Rep Hematol, 2015. 2015: p. 715615.
[8].Ishida F, Ko YH, Kim WS, et al.Aggressive natural killer cell leukemia: Therapeutic potential of L-asparaginase and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Cancer Sci,2012 ,103(6):1079-1083.
论文作者:罗泽宇,刘,珊,李君君
论文发表刊物:《航空军医》2016年第7期
论文发表时间:2016/6/21
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