工艺验证的监管演变
文/张新 贾晓艳 通讯作者/何国强
【摘要】 确认与验证主题始终是制药行业和监管机构关注的焦点。在全球制药行业监管法规和质量管理理念不断发展的今天，欧盟、美国、世界卫生组织和中国的确认和验证法规与监管理念都发生了很大变化。尤其是在工艺验证领域，诸如生命周期方法、质量源于设计、基于科学和风险的管理、持续受控等已经演变成为一种监管以及行业实践的基本要求。
【关键词】 工艺验证；生命周期方法；风险评估；持续工艺确认
一、前言
在制药行业中，确认和验证的概念已经应用多年，却常见于全球药品监管机构的GMP检查缺陷或是不符合项报告中，由此可见其实施中仍然存在着多种困惑、误区。而且，关于确认和验证的问题,尤其是关于工艺验证与工艺受控缺陷项目正在逐年增加。
二、工艺验证的监管演变
20世纪50年代至20世纪70年代美国发生的系列败血症事件，以灭菌工艺为重点的验证问题引起了广泛的公众关注。随后在1976年6月1日美国FDA发布的《大容量注射剂GMP规程（草案）》中，验证被第一次载入史册[1]。在20世纪80年代早期，美国FDA将验证重点放在了生产工艺上，而不仅仅是灭菌。1983年，美国FDA首次发布了《美国食品药品管理局工艺验证指南（征求意见稿）》，为其检查业内的确认和验证活动确定了主线。1987年，美国FDA发布了工艺验证指南，经过实践，其对制药行业起到了巨大的作用。2002年9月，美国FDA倡议加强面向21世纪制药现行药品质量管理规范（cGMP）产物，其关注于：①实施基于科学与风险的药品审核与产品质量方法；②更加关注工艺与产品设计。
2008年11月，美国FDA发布了《工艺验证指南》草案；2011年1月美国FDA发布了《工艺验证：一般原则与规范》最终版本。该指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有的要求进行了整合。在该指南中工艺验证定义也进行了调整：工艺验证被定义为从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据[2]。
该指南指出工艺验证是一个包含三个阶段的生命周期方法，生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化中的可控状态连接在一起。生命周期方法的工艺验证被分为三个阶段：①工艺设计；②工艺确认；③持续工艺确认。
可以说，美国FDA《工艺验证指南》对全球药监系统的确认和验证活动的革新起到了引导作用。另外，随着ICH Q8《制药开发》、ICH Q9《质量风险管理》、ICH Q10《制药质量体系》、ICH Q11《药物开发与生产》的发布与应用，全球制药行业对生命周期方法的工艺验证逐渐达成了共识。
在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。
可应用自上而下的“质量风险管理模型”，这是一种新的模型，是主动式的，即从质量目标产品概况（QTPP）正向找到产品的关键质量属性（CQA）、关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA），加以适宜的控制策略，符合预期用途。这种新的风险评估模型更加注重将产品和工艺的质量源于设计（QbD）的方法应用到以产品和工艺理解为前提的生产过程中，从而持续地保证产品质量和患者安全。
欧盟GMP附录15的核心是生命周期。值得注意的是，在修订的附录15中，性能确认和工艺验证可以结合在一起。这与美国FDA《工艺验证指南》的方向一致。但是，与美国FDA《工艺验证指南》不同之处是附录15中提供了3种工艺验证方法的选项：①传统方法（其中“3批次运行”仍然被提及）；②进行中的工艺验证；③混合方法，作为上述两种方法的混合。
针对欧美药监组织对工艺验证的不同描述与要求，ISPE良好实践指南《生命周期方法工艺验证的应用实践》中，对美国FDA和欧盟工艺验证指南进行了比较分析[5]（图 1）。
图1 工艺验证指南对比
需要注意的是，美国FDA指南“工艺验证”和欧盟GMP附录15中均不再提回顾性验证及再验证一词。
在中国，中国GMP附录《确认与验证》于2015年12月1日生效，其明确了确认与验证的原则，并引入了产品生命周期的理念，要求确认与验证要贯穿于整个产品生命周期[6]。
工艺验证的目的：确保工艺始终处于验证状态。
在该附录中，工艺验证被定义为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。明确了工艺验证的具体要求，分为一般要求、持续工艺确认、同步验证三节。针对工艺验证的要求总结如下：
“是的，小说家的改动还是蛮大的——首先，S参加了该前妻的婚礼，想一睹情敌真面目的念头像猫爪抓挠着他的心。那时S未满三十，自以为距离大腹便便的中年仍遥远而漫长，称得上风华正茂，没想到新郎比他还年轻，也更有男性气概——身高一米七八以上，体形瘦削，目光敏锐，稚气未脱的脸庞却让人感到精明强干，胸有成府，又略带江湖气。而S个头矮小，天真未泯，像一个纯朴的大男孩。”
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必须的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认。
2013年，我国农业生产模式实现全面变革，为谋求新路径，科学技术的使用成为解放劳动力、提高作业效率的关键。以小型无人机为例，借助无人机植保示范基地的建设，融合传统自动喷雾器，在极大程度上提高了农药喷洒效率。而要想保证无人机农业植保优势，则可在优化相关技术的前提，强化农户对现代科技的认知，辅之自动化机械设备知识的学习，逐步提高自动机械的需求量，为小型无人机的发展带来前景。
企业通常应当至少进行连续3批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
情景教学是传统医学教学模式向着生理、心理、社会角度转变的表现[3]。相关研究发现,借助情景教学开展临床护理带教,在注重管理的过程中可以对护理实习生的应急能力实行持续性的质量控制,做到亲身参与真实情景,在情景结束时便可以解决部分的问题并明确的指出尚未解决的问题,同时在后续的教学中逐渐实现问题的解决,达到稳定提高带教质量的目标。
药品生命周期分为制药开发、技术转移、商业化生产和退市四个阶段，每个阶段都有其特点，如研发阶段的工艺和方法处于开发和研究阶段（工艺验证的三个阶段：设计、确认、持续确证，研发处于设计阶段），但是必要的厂房、设施、设备、仪器确认不可缺少，尤其是涉及产品注册数据的设备仪器、计算机化系统的确认和验证活动。
欧盟EMA也将重点转向对工艺的理解。2010年，EMA发布了一份《制剂工艺验证指南——药政递交需提供的信息与数据》[3]概念文件，以修订关于《工艺验证指南》的说明，并说明其是实施ICH Q8、Q9和Q10的重点。该指南草案已于2012年发布，自2014年起生效，在2016年9月21日进行了微小更新。
随着行业的发展，对产品和工艺的理解和深入，国内相应技术指南的发布，将促进工艺验证技术应用水平的提升。
三、工艺验证的实施策略
结合各个药监组织针对工艺验证的监管要求，行业内目前实施生命周期方法的工艺验证策略建议如下：
1.药品生命周期
再次，建立有效的储气能力和有序的储气调峰市场机制。我国天然气储气调峰系统是一个以地下储气库和LNG储罐为主，以管网互联互通为支撑的多层储气调峰机制。我国计划到2020年形成供气企业不低于其年销售量的10%、地方政府不低于保障行政区域3天日均消费量的储气能力。加快完善全国管网，对接全国天然气消费区和生产区的多气源、跨区域协同保障管网体系，形成管道气和LNG调峰保供的协调发展。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
2.制药质量体系（PQS）
工艺验证不能独立于制药质量体系而单独存在。
3.质量风险管理的应用
2015年10月1日生效的欧盟GMP 附录15《确认与验证》[4]，其考虑了欧洲药事法第四卷的第一部分《药品基本要求》和第二部分《作为起始物料的原料药基本要求》，以及附录11《计算机化系统》、ICH Q8《制药开发》、ICH Q9《质量风险管理》、ICH Q10 《制药质量体系》、ICH Q11《药物开发与生产》及EMA 《制剂工艺验证指南——药政递交需提供的信息与数据》中的内容和要素。
2014年，按照党的十八届三中全会精神，注重发挥市场在配置资源的决定性作用，进一步完善局属国有资产管理体制，按照股权清晰、运行规范、风险可控的原则，启动实施产业发展三次改革，做实“新华控股”；按照促进经济、业务高度融合的要求，做好“国泰实业”；按照现代企业制度要求，完善法人治理结构，做优“新华发电”、做强“中国水务”、做活“万家寨公司”；充分发挥现有水利投融资平台的积极作用，深化落实2011年中央1号文件精神，全面提升服务水利投融资体制机制建设的能力和水平。
（2）建立公平合理的选拔任免制度也是非常的重要，这对调动员工的积极性，减少员工的流失有着重要的积极作用。注重员工的个性发展，保持与员工的定期交流。对员工的价值观加以正确的引导。
4.理解产品和工艺需求
产品和工艺需求通常驱动产品生产厂房设施的平面布局，设备与管道仪表流程图（P&ID）、设备的调试、测试、确认与验证工作。应该理解产品的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）。
5.质量源于设计（QbD）
需要在早期考虑通过工艺设计、生产设施系统设备的设计或其他控制方措施来降低商业化生产阶段风险。
6.主题专家（SME）
主题专家的定义是，那些在特定领域里有专业技能和资质的人（例如质量部门、工程、自动化技术、研发、生产等）[7]。主题专家在企业的确认和验证活动中起带头作用。
7.统计分析
统计数据有助于给出一个工艺有效的科学合理的理论基础。它基于使用的统计工具和方法，如六西格玛、过程能力指数（Cpk）和统计过程控制等。
四、结语与展望
本文通过对欧美以及中国工艺验证的监管理念演变分析，当前行业中的工艺验证关注重点在于对工艺理解和工艺受控。制药公司应当在商业化生产中积累一定的经验后，进行工艺性能评价与能力分析，确保高水平的工艺理解和产品知识积累，寻找机会改进工艺。
1.2.1 治疗方法 所有患儿均给予补充适量钙质、维生素、微量元素和指导制定日常营养饮食方案等基础营养治疗，并密切监测血尿常规、甲状腺功能、空腹血糖等情况；在此基础上，小剂量组患儿于每天睡前1 h在肚脐或大腿外侧给予0.1 U/kg的r-hGH(中山海济医药生物工程股份有限公司，国药准字S20053036，4 U注射剂)注射治疗，1次/d，6次/周，持续12个月；大剂量组患儿给予0.2 U/kg的r-hGH注射治疗，r-hGH除剂量不同外，其余用法、疗程等均同小剂量组。
（编辑：向丽）
第一作者简介
张新，奥星集团药品生命周期合规性咨询服务部，制药质量体系咨询总监。专业方向：质量管理
通讯作者简介
何国强，奥星集团CEO。专业方向：制药工艺和技术
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标签：工艺验证论文; 生命周期方法论文; 风险评估论文; 持续工艺确认论文; 奥星集团药品生命周期合规性咨询服务部论文;