Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的研究进展
陈颢
（中国人民解放军第181医院病理科;广西壮族自治区桂林 541002）
【摘要】Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌自2004年正式列为一个独立的肾癌亚型，其命名来自含Xp11.2易位染色体所形成的融合基因。日渐明晰的分子生物学和遗传学改变有助于对融合相关性肾癌更好地分类。本综述结合国内外对于该疾病的最新进展，简述其发病的临床特点、病理特点、影像学特点、治疗、生物学行为及预后等内容。
【关键词】Xp11.2易位；TFE3基因；融合；肾细胞癌
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）17-0446-01
首例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌由de Jong等于1986年报告提出。2016年WHO新分类中，将具有Xp11.2易位与t(6;11)归为小眼畸形转录因子家族（MiTF）转位肾细胞癌。融合相关性肾癌总体发病率较低，好发于儿童和青少年，约占儿童和年轻人肾细胞癌1/3，成人中基因融合相关性肾癌占肾细胞癌的0.2%~5.0%[1]。
1.临床特点
Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床表现不具有特异性，类似于其他类型的肾细胞癌，主要表现为腰痛、腹部肿块及血尿，血尿是最常见的症状，其次为腹部肿块、腹痛和体重减轻，部分患者在影像学查体或体检发现。Argani[2]等报道10%~15%的融合相关性肾癌曾有化疗病史，提示既往化疗病史是基因融合相关性肾癌的危险因素。有文献报道，该型肾癌主要累及女性，Argani等[3]报道28例患者中男女之比为6:22；瞿元元[4]等报道37例男女之比为17:20。
2.病理特点
Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的病理特点可以从组织形态学、免疫组织化学、分子生物学三个方面来阐述。
融合相关性肾癌大体形态不具有特异性，肿块可呈灰黄或金黄色，多数质地中等或质软，局部可见钙化灶、脂肪、出血及坏死，这与普通肾细胞癌类似。组织学特征形态多样，肿瘤细胞有透明胞质或透明/嗜酸性胞质，排列成乳头状、腺泡状或团巢状结构，常见砂粒体形成，部分病例可见黑色素[9]。有研究表明，不同基因易位形式的肿瘤具有细微的组织学形态差别。最常见的组织学形态为ASPL-TFE3易位肾癌镜下表现，癌细胞呈立方状或柱状，胞界清楚，异型性显著，排列成腺管状、乳头状或巢状，癌细胞胞质丰富透明或嗜酸性，核大、染色质空泡状、核仁明显，砂粒体多见。而PRCC-TFE3易位肾癌的组织机构更加紧密，多见实性巢状结构，癌细胞缺乏大量的细胞质，核仁不明显，砂粒体少见[5]。
因分子遗传学在肾癌诊断中应用有限，免疫组织化学化成为组织形态学之外最重要的辅助手段，融合相关性肾癌可呈上皮标记阴性，或仅局灶阳性；最重要的免疫表型是TFE3阳性，TFE3蛋白普遍存在于正常细胞中，在生理状态下参与骨髓造血细胞的分化过程和过敏反应。但由于其半衰期较短，免疫组织化学组化染色通常检测不到TFE3蛋白的存在。融合相关性肾癌中，TFE3融合蛋白借用所融合基因的启动子持续表达，比正常或者其他肾癌组织中TFE3蛋白的表达水平明显增强。而CD10、肾细胞癌标志物（RCCM）、HMB45和melanA也呈阳性，而vimentin等表达较低，典型的免疫表型为TFE3+／HMB45+／melanA+。近年来对破骨细胞的研究发现TFE3表达增高可能引起cathepsin-K蛋白的高表达，可将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌和t(6;11)肾癌与其他肾癌区分开[8]。
分子生物学方面，Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌共同的遗传学特点是Xp11.2位点的易位，形成TFE3融合基因，导致TFE3蛋白的过表达。其X染色体在p11.2区与其他染色体发生易位重组后，X染色体上的TFE3基因与其他基因形成融合基因，TFE3基因借用这些基因的启动子，并控制该融合基因的持续转录，表达融合蛋白。TFE3融合基因的持续表达和转录，导致其下游的肿瘤相关靶基因的持续转录，从而推动肾小管向肾细胞癌方向的恶性转化。到目前为止，已发现8种融合基因型，对于各基因型的诊断需应用更为准确的诊断方法。近年来，荧光原位杂交技术（FISH）在临床中逐渐得到应用[6]。该方法诊断快速、经济、灵敏度高且特异性强，可作为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌诊断的金标准[7]。建议在临床工作中，若免疫组化提示TFE3阳性，需进一步行FISH确诊。
3 .影像学特点
雷逸[9]等报道的一组27例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌病例CT平扫表现为混杂密度或均匀等-低密度、稍高密度，提示肿瘤强化程度的差异与肿瘤的血供有关。Yammashita[10]等认为病灶呈等、低或高密度，与细胞排列方式、是否合并出血坏死、有无炎性细胞浸润及间质纤维成分有关。与富血供的透明细胞癌相比，基因融合相关性肾癌增强后无“快进快出”的强化特征，肾透明细胞癌具有更高的强化幅度。与CT平扫密度均匀的均匀的乳头状细胞癌相比，基因融合相关性肾癌多呈混杂密度，常可见斑片状高密度影。
4 .治疗
关于Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌，靶向治疗能取得一定的疗效，而其在融合相关性肾癌中的应用还处于起步阶段。有研究提示对成人转移性融合相关性肾癌患者分别给予舒尼替尼、甲苯磺酸索拉非尼和抗血管内皮生长因子单克隆抗体等靶向治疗能够产生一定疗效。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆顿耀军等[11]报道在３例确诊时已有远处转移的患者术后给予靶向药物治疗后，术1例病情稳定，2例部分缓解；有研究发现ASPL-TFE3，PSF-TFE3和NONO-TFE3融合蛋白结合MET的启动子，上调MET受体酪氨酸激酶的转录表达,促进下游信号蛋白激酶B、3-磷酸酰肌醇激酶以及mTOR代谢途径的活化，进而促进细胞的增殖与分化。提示MET成为这类型肿瘤的一个潜在的治疗靶点[12]。
5.生物学的行为以及预后
尽管儿童和成人的Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌在组织学形态上是相同的，但是二者在生物学行为上存在很大差别。一般认为儿童的基因融合相关性肾癌通常表现为惰性的生物学行为，临床进展缓慢，而成人基因融合相关性肾癌常表现为高侵袭性、进展性疾病，多数病例就诊时已出现局部或远处转移。
6总结
Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的术前诊断目前仍较困难[13]。对于年轻患者应该考虑到该病的可能，特别是CT检查呈混杂密度，动脉强化幅度低于透明细胞癌[14]。镜下表现典型者应加做免疫组织化学TFE3染色检查，必要时可进行基因检测以明确诊断[15]。对于局限性的基因融合相关性肾癌，手术治疗可获得良好效果。对于转移性基因融合相关性肾癌，术后辅助靶向药物治疗可能有一定疗效，至于不同基因易位形式的肿瘤的组织形态学特征、临床表现和预后和治疗，尚需积累更多的病例进行研究证明。
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论文作者:陈颢
论文发表刊物: 《医师在线》2018年9月17期
论文发表时间:2019/3/15
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