1.海南卓科制药有限公司， 海南 海口 571127
2.海南职业技术学院药学专业， 海南 海口 570216
摘要：原料药质量的优劣直接影响成品质量的优劣，原料药生产过程步骤多、周期较长、过程复杂，在药品生产过程中必须严格执行GMP管理，以保证产品的质量。
关键词：原料药 GMP管理
在市场经济日益活跃的今天，高质量的产品是一个企业在竞争中站稳脚跟的最有力支柱，生产质量管理工作应是企业管理工作中最基本、最重要的内容。药品是用于治疗、预防和诊断疾病的特殊商品，与人们生命健康息息相关。只有使用质量合格的药品，才能发挥应有的疗效，才能保证患者用药安全。原料药质量的优劣直接影响成品质量的优劣，原料药生产过程步骤多、周期较长、过程复杂，在药品生产过程中加强GMP管理，以保证产品的质量。
一、原料药生产过程的GMP管理体系的构建
生产过程是药品制造全过程中决定药品质量的最关键和最复杂的环境之一。药品生产过程实际上包含两种同时发生的过程，既是产品的生产过程，又是文件记录的传递过程。原料药的生产一般为：生产前准备（原材料领发料、设备设施检查等），投料，化学反应，提取（分离），纯化（结晶、干燥），过程控制，包装，待验直至检验合格后入库，清场。是物料投入，目标产物的生成以及后续处理的过程；文件记录传递过程是指由生产部门发出批生产指令，确定批号和签发批生产记录（由质量管理部门或者授权生产部门来进行），并在生产过程中由操作人员完成各种批生产记录，批包装记录以及其他辅助记录（设备使用记录、清洁记录等），中间体检验人员完成检验记录，原料药检验人员完成成品检验记录。该记录经部门负责人或者授权人员审核并归档。质量管理人员对这些记录审核，作为批放行的一部分[1]。
二、原料药生产流程的管理控制
1、做好生产前的准备工作
相关人员在生产前首先对人员、物料、设备设施检查和清场进行确认。通常包括：批生产指令的下达；生产批记录的发放；设备设施检查和清场的确认；人员准备、健康和卫生状况、胜任情况；物料领用及暂存；文件检查（含操作规程和相关操作记录）等。并且，应当明确原料药生产流程和关键点的把握。原料药生产流程和关键点如图所示：
2、原料药生产投料控制
投料是物料开始进入到生产的过程，投错料、投料量错误将会造成较大的经济损失和质量风险。物料（固体和液体）的称量或量取应按照操作规程，确保准确投料，并避免交叉污染。投料过程中需要注意的事项如下：
（1）物料的称量或者量取应指定受控的区域。
（2）应记录该区域的使用和清洁情况，有相对应的清洁规程。所使用的记录应包含有区域名称、使用日期/时间、物料的名称和批号、操作人和复核人的签名等信息。
（3）对于非连续生产工艺，应建立程序来确保用于不同工序的物料不会被同时发放或者投料。
（4）在暴露的条件下投料，应根据物料的特性和检验需要，采取不同的保护措施，比如使用排风系统来控制粉尘或者溶剂的散发。
（5）称量和量取装置的量程和精度应合适，确保称量操作的准确性。
（6）液体可使用流量计，固体可使用传送带称重进料器，以便于进料或监控连续的生产过程。
（7）关键的称量和量取装置应适当地校准，并且能够追溯到经过认证的上级标准器。标准应该有记录并且定期进行，根据风险的原则制定合适的校准频率。
（8）操作人员应该对电子称、天平等称量设备进行日常校准，以确保其能正常地使用。日常校准的记录通常包括校准日期/时间、标准砝码编号、标称重量、实际结果、允许范围、校准结论、校准人和复核人。
对于某些中间体，将会是湿品或溶液的形式，直接参与下一步反应，每批的重量/体积都会不同。这种情况下，不容易在批生产指令中规定其他反应物料具体的重量或者体积，可采用检验中间体的含量，折纯的方式来计算其他物料的使用量，也可以根据上一步反应物料的投料来计算，投料数量的计算方式应有中小试的数据做支持并具有足够的科学性。
3、严格控制物料的分装和暂存
3.1物料的分装用的容器应与物料具有良好的兼容性，不分解或者释放出干扰物质，需要有材质证明来评估对物料的影响，尤其是用于溶剂分装的容器。如适用于固体分装的内包容器有塑料袋、带有硬质衬里的塑料袋、大宗固体物料使用的装料斗；液体物料的容器有不锈钢桶、塑料桶、铁桶、高位槽、储罐、计量罐。
3.2物料的暂存从仓库领到车间的物料，包括投料剩余物料，在车间物料暂存区存放。该区域的物料管理，包括账物卡、存储条件、有效期和虫害控制等应同企业仓库一样，遵从相同的管理规定。
4、完善关键操作和做好第二人复核工作
4.1关键操作是指对质量有较大影响，实施后就无法返回的操作。企业应当以关键工艺参数为基础，来确定需要复核的关键操作。复核可以通过不同的方式来实现，不一定非要第二人现场复核。关键的称量。量取或分装操作，这些过程应经第二人现场复核或遵照类似的控制手段[2]。
4.2 企业应决定除了称量和配料以外的哪些操作是关键的，这些操作应被复核或者采取等效的控制手段，比如投料或者出料时的称量操作、关键物料的投料、关键参数比如反应温度，时间，压力，搅拌速度等的控制、多晶型原料药的结晶点控制、中间控制结果或者结论的核实、关键中间体的检验。
5、做好预期收率和实际收率记录
收率上的变化可能表示工艺没有按照预期进行。所以，对规定的工艺步骤的收率波动的调查不仅是控制生产的波动，而且要提高工艺的重现性，保证产品质量的一致性。预期收率的来源包括产品开发数据、工艺验证结果、产品年度回顾数据等。
6、做好生产偏差的记录、报告和调查
生产记录中应记录所有偏离规定的工艺步骤的偏差。可在生产记录中设计偏差记录的附页纸，便于记录意外事项或偏离标准的偏差。生产人员或者现场QA发现偏差后应及时报告主管，主管按照调查流程进行调查并采取必要的措施。质量部门应该参与其中，确保偏差得到记录和调查。关键偏差是指相对于之前规定的关键参数的变化或对于标准操作的重大偏离，这些偏差可能会影响中间体或原料药的质量。关键偏差一定要进行调查并确定整改措施。当偏差反复出现时，应该考虑再验证设备、再培训操作人员、重新定义工艺参数或采取其他适当的行动。反复出现的偏差很大一部分原因是管理人员和/或质量部门未尽职责。
7、做好生产过程状态标识
工艺中的设备，物料的正确标识，可以防止差错和混淆。确定设备的过程状态有助于操作人员和管理者能够正确地控制操作过程，并避免设备的错用。对于需要返工或重新加工的物料可以使用相应的有颜色和编码的标签标识。质量部门应该明确规定哪些物料可以重出来或重加工，确保有对应的经批准的规程。需要返工或重新加工的物料可以通过隔离、电脑控制、专门的标签、封存设备或其他适当的手段控制。
GMP体系是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是制药企业进行药品生产管理行之有效的制度。药品生产企业应建立行之有效的GMP体系，加强管理，增强产品在市场的竞争力，以获得最佳的经济效益和社会效益。
参考文献:
[1]孙学刚.GMP体系在质量管理方面的实施[J].神州,2017(18):277-277.
[2]张雪梅,董旭,周海洋.新版GMP认证实施后制药企业的质量管理[J].中国医药技术经济与管理,2013(3):66-67.
[3]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，药品GMP实施指南，2010.
作者简介：
1.羊健传，男， 助理工程师，主要从事药品生产，E-mail：443960906@qq.com
2.符秀娟，女，高级工程师/副研究员，主要从事药学教研工作，E-mail:fxj58k@163.com。
论文作者:羊健传1,符秀娟2
论文发表刊物:《中国医学人文》2017年第12期
论文发表时间:2018/3/5
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