（青海大学；青海西宁810016）
摘要：经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）自1978年由日本大阪市立大学医学部的山田（Yamada）教授提出以来，得到了非常广泛的运用，并显示出良好疗效；肝动脉化疗栓塞(TACE)是中晚期肝癌的首选治疗方法，该技术诞生30 年来不断的完善和提高，目前已在全球得到广泛应用，经过长期的临床观察和经验积累，综合治疗才是TACE 技术的发展方向，复方苦参注射液收载于卫生部药品标准，是由苦参、白土苓经加工精制而成的纯中药制剂，其有效成分包括氧化苦参碱、果碱、苦参碱等，具有清热利湿，凉血解毒，散结止痛的功效。复方苦参注射液临床被广泛应用于治疗肝恶性肿瘤，本文就国内外TACE联合复方苦参治疗肝癌的研究进展作一综述，为临床工作提供参考。
关键词：原发性肝癌、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）、复方苦参（CKI）、介入治疗
原发性肝癌是全球最常见的癌症之一，其发病率逐年增高。早期肝癌可通过外科切除、肝移植以及射频消融等手段达到良好的治疗效果，但早期肝癌的检出率低，大部分病人发现并诊断为原发性肝癌时已是中晚期，目前TACE已经成为中期肝癌的标准治疗方案以及部分晚期肝癌的首选方案；而复方苦参作为一种经中国食品药品监督局（CFDA）批准用于实体肿瘤治疗的纯中药制剂，目前在临床治疗原发性肝癌得到广泛运用；TACE联合复方苦参注射液治疗原发性肝癌的安全性及有效性也已经得到临床证实。
1.复方苦参注射液的临床应用方法
1.1静脉滴注
复方苦参注射液静脉滴注是目前临床最常见的肿瘤辅助治疗方案，通过静脉通路给药使药物到达靶目标从而起到抗肿瘤作用，一般采用0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液250-500ml+复方苦参注射液20ml，40-60滴/分，每天1次，持续给药2-3周为1个疗程。其临床效果及安全性已经得到证实，并在临床中得到广泛运用；赵业清[1]等人研究报道了20例复方苦参注射液不良反应，主要包括有过敏反应7例、消化道反应6例、神经系统反应3例、静脉炎2例、心血管反应2例，20例患者给药剂量均超过12ml，最高用药剂量为20ml，其中超过60岁患者有10例，可见在复方苦参注射液的临床应用中，仍需针对不同人群调整用药剂量，发现不良反应时应及时处理。
1.2静脉持续滴注
黎壮伟、邓力[2]等人通过行股静脉穿刺或者右锁骨下静脉穿刺，留置静脉导管，连接化疗泵，给予复方苦参注射液24h持续滴注，用药剂量为20ml，每天一次，持续治疗3周为一个疗程，间隔15天后给予第二个疗程治疗；对照组采用常规静脉滴注方案，以0.9%生理盐水+复方苦参注射液20ml静滴，40滴/min，每日一次，连续治疗3周为一个疗程，间隔15天后给予第二个疗程治疗；结果显示持续静脉滴注复方苦参注射液对实体瘤的缓解效果与常规静脉滴注方案相比无统计学差异；对肝区疼痛、腹胀以及生存质量的改善效果明显优于对照组；持续静脉滴注给药方案能延长复方苦参注射液的作用时间、维持血药浓度，故其对患者的临床症状及生存质量有良好效果，但安全剂量下对于肿瘤细胞的杀伤作用无明显提高。
1.3动脉药盒灌注
吴薏婷[3]通过穿刺左侧锁骨下动脉，送入5F Cobra导管于腹腔动脉造影后选择进入肿瘤供血动脉，交换药盒导管，连接药盒后埋置于皮下间隙，并缝合皮肤，1周后拆线，并且于术后1周给予0.9%生理盐水250ml+复方苦参注射液30ml通过药盒灌注，40滴/min，每天一次，持续治疗25d；对照组则采用0.9%生理盐水250ml+复方苦参注射液30ml以静脉滴注的方式给药，滴速与治疗周期相同；结果显示经动脉药盒灌注复方苦参注射液对实体瘤的缓解效果优于对照组，对患者肝区疼痛的疗效明显优于对照组，吴薏婷认为，经动脉药盒灌注为灌注化疗建立了良好便捷的通路，可反复介入原靶位血管，使肿瘤病灶内产生较高的药物浓度，而全身毒性很低，提高对肿瘤细胞的灭杀效果，降低全身的毒副反应。
1.4碘油+复方苦参注射液悬混栓塞
易彦博、谢开汉[4]等人采用Seldinger技术，将导管送入肝动脉造影，并用导管或微导管超选择进入肿瘤供血动脉给药，治疗组采用乳化复方苦参注射液混合碘油行肿瘤供血动脉栓塞，对照组则单纯应用超乳化碘油行肿瘤供血动脉栓塞；结果显示采用乳化复方苦参注射液混合碘油进行肿瘤靶血管栓塞对肿瘤瘤体缩小的效果优于单纯应用碘油行栓塞组，且能延长二次介入治疗的间隔期，但对于术后短期内转氨酶水平的升高以及1年生存率无明显优势；易彦博、谢开汉[4]等人认为，复方苦参注射液在肝内局部用药可增加病灶局部药物浓度，稳定肝细胞膜，起到保护正常肝细胞的作用，其抗肿瘤作用可加强对肿瘤细胞的杀伤作用，并促进碘油在病灶内的沉积，延长其作用时间，提高肿瘤缩小率。碘油混合抗肿瘤药治疗肿瘤是目前公认的治疗手段，高思佳[5]等人认为肿瘤内碘油沉积量越大，肿瘤缩小率越高，其临床效果与肿瘤血供、肿瘤体积、肝内是否存在分流等因素密切相关。故采用复方苦参注射液混合碘油行肿瘤靶血管栓塞的最终效果仍取决于碘油沉积效果，单次病灶内给药的长期效果是否优于持续静脉给药仍有待临床验证。
2.肝癌TACE术后常见并发症
2.1 疼痛
疼痛症状一般出现在术后1-3d，通常3-5d内可自行缓解[6]，极少数患者疼痛可持续达1周以上，其主要原因是肝动脉栓塞术后造成肿瘤缺血、坏死，局部组织炎性水肿、肝包膜紧张度增加所致[7]；轻度疼痛一般可不做特殊处理，中重度疼痛通常给予地佐辛、曲马多等镇痛药物对症处理，剧烈疼痛者可给予硫酸吗啡注射液或羟考酮缓释片予以镇痛治疗；术后患者疼痛程度与肿瘤大小、肿瘤血供、栓塞剂程度密切相关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆黄奕雪、郭玉明[8]等人通过检索中国生物医学期刊数据库（CBM）、中国知网数据库（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据库、PubMed以及Cochrane Libray等平台共21篇期刊论文，受试者1903人进行Meta分析，结果表明复方苦参注射液联合止痛药物对癌痛的治疗效果优于单纯应用止痛药。赵增虎[9]等人通过对比TACE联合复方苦参注射液静滴与单纯TACE治疗原发性肝癌患者术后肝区疼痛的发生率，结果表明TACE联合复方苦参注射液治疗原发性肝癌术后患者肝区疼痛症状的发生率低于单纯TACE治疗组。
2.2 发热
发热是原发性肝癌行经导管肝动脉灌注化疗栓塞术后最常见的并发症状，一般发生在术后3d内，持续时间多为3d，少数患者可持续达1周，患者有不同程度的发热，通常不超过38.5℃，极少数患者发热时体温可达39℃[10]，其主要原因是术中应用化疗药物致肿瘤细胞坏死、组织吸收毒素以及局部组织水肿、炎性反应。通常体温低于38.0℃可通过物理降温对症处理，大于38.5℃的患者可用柴胡注射液、安痛定等药物降温，并嘱患者多饮水，极少数患者体温大于39.0℃、发热时间大于1周，需警惕继发性感染可能，应尽快明确原因，及时处理。燕忠生、冯石芳[11]等人通过检索1994-2011年的CNKI、VIP、PubMed数据库及Cochrane图书馆中有关复方苦参注射液联合TACE治疗PLC的随机临床试验文献,将符合纳入标准的文献进行质量评估及Meta分析，得出结果：两组试验发热发生率RR为0.66,95%CI[0.56,0.78]，两组发热率差异有统计学意义，可见复方苦参注射液联合TACE治疗原发性肝癌可降低患者术后出现发热症状的几率，从而提高患者术后的生活质量。
2.3 胃肠道反应
术后胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、腹胀、呃逆等症状，一般发生在术后24h内，大部分患者在术后2-3d逐渐缓解，极少数患者症状持续3d以上[12]；其主要原因是化疗药物所产生的毒副作用、部分栓塞剂反流至胃肠道供血动脉，也可能是因为术中插管所致迷走神经兴奋或栓塞后肿瘤组织水肿牵拉肝包膜引起[13]。通常术后会给予抑酸、止吐类药物缓解胃肠道反应，部分恶心、呕吐症状明显的患者加用胃复安等中枢性镇吐药物。黄瑞文[14]等人在复方苦参注射液联合TACE治疗中晚期肝癌的研究中发现，治疗组患者术后发生恶心呕吐症状的几率虽然低于对照组，但其差异无统计学意义，认为复方苦参注射液对于减少中晚期肝癌患者术后出现恶心、呕吐的疗效不显著；赵岩[15]在复方苦参注射液改善肝癌化疗患者生活质量的临床观察中，根据计算患者的症状积分（治疗组2.23±0.25、对照组2.76±0.40），认为复方苦参注射液联合肝癌介入治疗对于减轻患者术后恶心、呕吐症状的疗效是优于单纯行介入手术组的。胃肠道反应作为肝癌介入术后最常见的并发症，与术中应用化疗药物的方案、剂量以及栓塞的程度是密切相关的，复方苦参注射液作为一种纯中药制剂，其对于缓解肝癌介入术后的胃肠道反应机制主要是减轻化疗药物的毒副作用，但不同方案、不同剂量的化疗药物所产生的副作用与复方苦参注射液的给药途径、用药时间等因素之间的关系有待进一步探讨。
3.讨论
原发性肝癌作为世界上发生率最高的恶性肿瘤之一，对患者个体、家庭甚至整个社会都产生了重大的影响，我国更是原发性肝癌的高发区，每年新发病患者占全球50%以上[16]，且肝癌患者死亡率在我国癌症患者死亡率种高居第二位；大部分患者发现症状并确诊肝癌是已经到达中晚期，失去外科切除、肝移植机会，TACE作为中晚期肝癌的首选治疗方案，发展30年以来得到世界医疗工作者的广泛认同。但原发性肝癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，其单次TACE控制有效率仍有待提高，肝癌的介入综合治疗已经得到认识，并进行了多种临床试验。复方苦参注射液作为一种经中国食品药品监督局批准上市的纯中药制剂，其主要成分包含了36种生物碱以及80多种黄酮类物质[17]，其有效成分为苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱以及氧化槐果碱等，其对肝癌的HepG2、BEL-7402细胞有明显的体外杀伤作用[18]，目前复方苦参注射液联合TACE在临床对于原发性肝癌的治疗中应用广泛，根据其给药途径、药物配伍方案以及用药剂量的不同，达到缓解肝癌症状、降低术后并发症发生率、提高生活质量的目的。
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论文作者:刘玄 郭应兴 杨海明
论文发表刊物:《医师在线》2018年2月下第4期
论文发表时间:2018/5/9
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