（1玉溪市中医医院检验科 云南 玉溪 653100）
（2玉溪市人民医院检验科 云南 玉溪 653100）
【摘要】动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病发病和死亡的首要原因，目前虽然治疗上已经取得了很大的进展，但是，关于动脉粥样硬化的发病机制尚未得到共识。大量的基础和临床研究表明，炎症反应贯穿了动脉粥样硬化的始终，可能是多种导致动脉粥样硬化发病机制的共同通路。炎症反应不仅参与了动脉粥样硬化的发生，并在动脉粥样斑块的失稳定性中也发挥了重要作用。
【关键词】动脉粥样硬化；炎症反应；斑块；心血管疾病
【中图分类号】R743 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）36-0008-03
Research progress on the mechanism of atherosclerosis and inflammation
Yu Fang 1,Feng Lei 2
1 Laboratory of Yuxi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Yuxi,Yunnan 653100, China;
2 Laboratory of Yuxi People's Hospital, Yuxi, Yunnan 653100, China
【Abstract】Atherosclerosis is the primary cause of cardiovascular disease and death, although the treatment has made great progress, but the pathogenesis of atherosclerosis has not been consensus. A large number of basic and clinical studies have shown that inflammatory response runs through the whole process of atherosclerosis and may be a common pathway leading to the pathogenesis of atherosclerosis. Inflammatory response not only participates in the occurrence of atherosclerosis, but also plays an important role in the instability of atherosclerotic plaque.
【Key words】Atherosclerosis; Inflammatory response; Plaque; Cardiovascular disease
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是多种心脑血管疾病的共同发病基础，严重危害人类健康[1,2]。在AS的发生发展过程中，氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）刺激单核细胞迁移到血管内皮下转变为巨噬细胞吞噬其成为泡沫细胞，泡沫细胞刺激单核/巨噬细胞产生并释放炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、干扰素-γ（IFN-γ）等，从而影响斑块的稳定性，同时单核/巨噬细胞释放细胞外基质蛋白酶使纤维帽变薄，泡沫细胞的凋亡会使脂质核心扩张致斑块破裂（即易损斑块的产生）。既往的研究认为，AS的发生时由于胆固醇的堆积，随着研究的不断深入，多种AS发病机制的学说不断出现，如：内皮损伤反应学说、氧化应激学说、免疫功能异常学说等，到目前，炎症反应学说已经逐渐受到普遍认可。研究表明，持续的慢性炎症对血管的刺激在AS的发生及发展中起着重要的作用[3,4]。下面就炎症反应机制致AS的研究进展进行综述。
1.细胞外囊泡与炎症反应
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles,EVs）是指从细胞膜上脱落或者由细胞膜分泌的双层膜结构的囊泡状小体，直径为30-2000nm之间不等，包括微囊泡（Microvesicles, MVs）和外泌体（Exosomes,Exs）。微囊泡是细胞凋亡、脱落的小囊泡，直径约为100～1000nm，外泌体是细胞内的多泡小体，与细胞膜融合后以外分泌的方式释放至细胞外，直径约为40～100nm。EVs广泛存在于血液、淋巴液、精液、乳汁等各种体液中，携带与细胞来源相关的多种蛋白质、脂类、DNA、mRNA、miRNA等，参与细胞间信息的传递、免疫调节等，与糖尿病、恶性肿瘤等多种疾病相关[5,6]。
近年研究发现，外泌体与AS的发生及发展有着密切的关系。AS的病灶中累积了大量的不同细胞来源的外泌体，包括免疫细胞源性外泌体、单核/巨噬细胞源性外泌体、树突状细胞源性外泌体、平滑肌源性外泌体等，在AS的发展中介导炎症反应、氧化应激以及细胞凋亡等过程[7]。miRNAs是近年来发现的一种内源性基因编码的长度为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，广泛存在于多细胞真核生物中，参与转录后基因的表达与调控，与肿瘤的发生、免疫与炎症反应、细胞的增殖和凋亡等密切相关[8]。最近研究表明，在AS的发生发展过程中，多种miRNAs通过与靶因子之间复杂又精细的调控机制影响着相关细胞的基因表达进程，如细胞的增殖、凋亡及炎症因子的产生等，影响血管壁的结构及斑块的稳定性。其中，miRNA-155是一个重要的炎症反应调控因子。miRNA-155正常情况下表达于T细胞、B细胞、内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞等，TNF-α、ox-LDL等的刺激均可以促进miRNA-155的表达，通过抑制其标靶分子细胞因子信号抑制因子-1（SOCS1）等进而促进STAT3和核因子-κB（NF-κB）信号通路，促进炎症细胞因子和趋化因子，如单核细胞趋化蛋白-1（CCL2）、巨噬细胞激动蛋白1β（CCL4）等增多，并使单核/巨噬细胞迁移率增加[9]，因此认为，miRNA-155可促进oxLDL刺激的巨噬细胞产生炎症反应。还有研究显示，表达KLF5或加入oxLDL的平滑肌源性外泌体可上调miRNA-155的表达，此类外泌体进入血管内皮细胞后，损害内皮细胞并诱导动脉粥样硬化的形成[10]。
MVs包裹的miRNA-143、miRNA-150、miRNA-126、miRNA-223、miRNA-199等已经证实与动脉粥样硬化疾病的炎症反应相关，血浆中高浓度的MVs与动脉粥样斑块的不稳定性相关，可以用来预测急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）的发生；其中MVs中miRNA-126 和miRNA-199的高水平的患者心血管不良事件的发生率较低水平者低[11,12]。
2.树突状细胞与血管斑块形成
树突状细胞（dendritic cell，DC）是目前所知抗原提呈能力最强的抗原提成细胞，研究证实，DC可吞噬脂质（主要是氧化型低密度脂蛋白，ox-LDL）形成泡沫细胞促进AS的发展。血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1 ( lectinlikeoxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1) 是ox-LDL 的主要受体之一。ox-LDL 通过LOX-1 与血管内皮细胞相互作用，引起血管内皮细胞损伤及内皮功能障碍，促进了AS的发生发展。
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树突状细胞自然杀伤细胞凝集素群受体1（dendritic cell NK lectingroup receptor-1,DNGR1）主要由树突状细胞的CD8α+子集（CD8α+ subset of dendritic cells,CD8α+DCs）表达。Haddad Y[13] 显示，AS的斑块形成过程中，凋亡坏死细胞刺激会刺激CD8α+DC产生DNGR1，可限制AS的发展；同时在实验过程中发现，对DNGR1缺乏的小鼠高脂饮食过程中，在第5周和第7周时炎症因子IL-10含量会显著增加，斑块也在不断增大，但是在第13周后，斑块的大小不再呈现显著的变化，然而炎症因子IL-10的含量确没有减少；关于DNGR1缺乏炎症因子IL-10含量增加的具体机制还需进一步研究。DCs进入内膜下后摄取oxLDL成为成熟DCs，向T细胞称帝抗原肽以产生对oxLDL的适应性应答，从而降低对血管内皮细胞的损害。因此，DC在AS斑块的形成过程中作用显著，DC对AS斑块炎症发生的微环境监测可能提供新的检测靶点。
3.炎症标记物与斑块不稳定性的机制研究
在AS发生发展过程中，斑块的不稳定是导致以AS为基础的心血管不良事件发生的基础，而炎症是影响斑块的稳定及导致斑块破裂的重要原因。炎症因子在炎症反应过程中起重要作用，通过对炎症因子的检测可以有效预测不良事件发生风险。在对炎症标志物的研究过程中，发现基质金属蛋白酶（MMP）是多种炎症因子致斑块不稳定甚至破裂的共同基础。
MMP可释放大量的细胞外基质成分（ECM）如纤维蛋白、弹性蛋白等，而ECM的降解与合成会影响纤维帽的厚薄程度。有研究发现，中性粒细胞源的胶原酶可通过促进ECM的降解是纤维帽变薄，促进AS斑块不稳定性的发展。还有大量研究指出，血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的致AS作用可以被血管紧张素Ⅱ 1型受体（ATI）拮抗剂所抑制，血管紧张素Ⅱ 1型受体自身抗体（ATI-AA）也参与AS形成过程，且同时可促进MMP的释放，进而可能造成斑块破裂而失去稳定性。PPAP-A是一种结合锌离子的MMP，诱导促生长因子（IGF-1）活化，促进炎症进展并加速斑块不稳定。病例研究和临床研究均发现，PPAP-A的含量在心血管事件中显著升高，但持续时间较短。血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种由肝脏合成的急性蛋白，并由血管平滑肌细胞、内皮细胞及巨噬细胞分泌产生。SA除可通过加强LDL趋化作用直接介导AS的发生，还可诱导MMP的产生而导致斑块不稳定的发展。研究发现，在炎症过程中，CRP升高与否不影响SAA对心血管不良事件的预测作用。
炎症标记物的检测将可以在临床心血管病治疗过程中监测病情的进展并可预测相关风险的发生。
4.一氧化氮/一氧化氮合酶与动脉粥样硬化的发展
一氧化氮（nitric oxide，NO）不仅是一种气体信号分子，同时也是一种血管舒张因子，主要通过环磷酸鸟苷（cGMP）途径舒张血管；一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）是体内NO产生的关键酶,其同工酶有三种亚型，诱导型一氧化氮合酶（inducible NOS,iNOS）、神经元NOS和内皮型NOS。
机体处于正常状态时，NO主要由内皮细胞在内皮型NOS关键酶的作用下产生；当机体处于炎症反应状态时，平滑肌细胞和单核/巨噬细胞中的iNOS被激活产生NO，并同时抑制内皮型NOS的表达；两者共同作用下，使体内NO浓度、活性和生物利用度均降低，通过cGMP途径使细胞内游离钙离子增多，促进血管收缩、增加血管内皮的通透性，导致内皮功能紊乱以及血管中膜的破坏，进而加速AS的形成。因此，在AS过程中，炎症反应使iNOS的过表达致NO的分泌减少，抗AS作用减弱，而更利于AS的进程。
神经元NOS基因位于人体第12号染色体上，其活性受磷酸化、解偶联等的影响。Sander等研究发现，当神经元NOS表达降低时血管收缩反应会增加。
Cacanyiova等的研究提示神经元NOS有降压作用，但随着血压升高其作用不断降低。且有研究发现，神经元NOS可通过产生NO增加血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进新生血管形成，同时还能改善缺血部位的血供保护血管，从而抵抗冠心病的发展。Saraiva等的研究发现神经元NOS的减少可导致心肌功能的减弱而增加心肌梗死的病死率。
5.展望
炎症反应机制一直是AS研究的热点，多年来，各学者从炎症反应机制、分子通路、炎症因子、基因多态性等方面对其进行研究，但是炎症反应是AS发生的始动因素还是继发结果，是炎症反应机制本身促进了AS的进程还是多种反应机制共同作用的结果，都还需要进一步研究。随着对AS炎症反应机制的研究越来越深入，加强抗炎已经成为抗AS治疗的一个新方向，可是抗炎类药物在抗AS中使用的远期效果及负面反应，如：抗炎药物的使用增加是否会增加感染的机会等尚不明确，促炎与抗炎的平衡不仅是炎症反应机制的促使原因，也将是未来研究的方向。本文旨在通过对炎症反应机制中相关环节的介绍，为临床诊疗工作提供新的思路和方法。同时，随着对EVs研究的深入，EVs将成为预测心血管不良事件的新的危险因素，也将成为心血管疾病治疗的新靶点，但对于其检测方法及准确性等尚无一致的说法，还有待更进一步的研究。总之，炎症机制的研究终将为AS的发生发展结果提供新的评估思路。
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论文作者:余芳1,冯磊2
论文发表刊物:《医药前沿》2019年36期
论文发表时间:2020/2/24
标签：炎症论文; 细胞论文; 内皮论文; 血管论文; 动脉论文; 粥样论文; 因子论文; 《医药前沿》2019年36期论文;