（延安大学附属医院呼吸内科研究生 陕西 延安 716000）
【摘要】 肺癌是世界范围内最常见、致死人数最多的恶性肿瘤之一，发病率、死亡率位于各种恶心肿瘤之首。肺癌病理类型分为：非小细胞肺癌和小细胞肺癌，且肿瘤细胞异质性和分化及肿瘤生物学行为多样性和复杂性。当前还没没有找到一种敏感性和特异性很高的肿瘤标志物。本文综述就了目前几种常见的肿瘤标志物，联合检测对肺癌诊断、治疗、疗效评价和预后生存评价等的临床意义。特别是，近年来分子水平不断发展，基因检测提升到一个新水平、新角度。
【关键词】肺癌诊断；肿瘤标志物；癌胚抗原(CEA)；神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)；血管内皮生长因子(VEGF)；表皮生长因子受体(EGFR)
【中图分类号】R730.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）04-0005-02
The current common serum tumor markers in lung cancer and gene research new breakthrough
Xuanhui Tuo, hui Professor jian-qing wang (instructor)
Yanan university hospital respiratory medicine graduate students Shaanxi yan 'an 716000
【Abstract】 lung cancer is the most common worldwide, one of the most popular malignant tumor death toll, morbidity and mortality in all kinds of cancer.Lung cancer pathological types are divided into: non-small cell lung cancer and small cell lung cancer, and the heterogeneity and differentiation of tumor cells and tumor biological behavior diversity and complexity.The current haven't not found a high sensitivity and specificity of tumor markers.This paper reviews the current several kinds of common tumor markers, combined detection of lung cancer diagnosis, treatment and curative effect evaluation and prognosis of survival evaluation of clinical significance.In particular, in recent years, molecular level development, genetic testing ascend to a new level, a new point of view.
【Key words】 lung cancer diagnosis;Tumor markers;Carcinoembryonic antigen (CEA);Neuron specific enolization enzyme (Neuron - specific enolase, NSE);Vascular endothelial growth factor (VEGF);The epidermal growth factor receptor (EGFR);
肺癌起源于支气管和肺脏粘膜或者腺体的恶性肿瘤，且发病率、死亡率在世界范围内的均排在第一。由于肺部肿瘤临床表现异质性大，临床特征差别大，人们对肺癌警惕性意识不高，所以临床确诊肺癌后大多数处于中晚期，然而失去了最佳治疗时间窗口，失去手术机会，其5年生存率仅为15％[1]。但是一项调查指出肺癌Ⅰ～Ⅱ期患者先择早期手术或药物治疗或者干预，5年的生存率可达73%以上[2]。随着社会科学技术不断进步，学者们对肺癌的研究不断深入，肺癌的诊断从器官水平到细胞水平，再到分子水平，目前研究基因水平。幸运的是，我们在血液中不仅发现与肺部肿瘤相关物质，而且探索和总结出肿瘤标志物在临床上广泛的应用实践意义，特别是在肺癌的诊断、临床分期、病理分型、指导治疗、判断预后等方面有提示。本文就目前临床上常见肿瘤标志物及基因检测最近研究进行以下陈述。
1.常见肿瘤标志物
1.1 癌胚抗原(CEA)
CEA是一种高分子酸性糖蛋白，编码基因位于19号染色体上，它不仅在胚胎期表达，还在肿瘤细胞中表达，但是正常人不表达，故将其命名为癌胚抗原。CEA属于癌胚抗原相关黏附分子(CEA CAMs)家族中之一，在功能上：CEA具有多种细胞功能，以细胞之间的黏附功能为基础，干预G蛋白偶联信号转导途径，促进调节细胞的生长和分化，同时影响正常内环境胰岛素稳态，还在细胞-体液免疫调节及血管生成中有一定的的作用。目前研究证实CEA在肿瘤的发生、发展、局部浸润、复发、转移、耐药、靶向治疗等方面作用。
当今医学在肿瘤标志物发展史上，国内外很多学者都热衷于研究CEA，研究结果表明CEA在肺癌患者中明显升高。特别是在清中CEA水平随国际第七版肺癌TNM分期升高而升高，在肺腺癌敏感性、特异性均很高。近年来，肺腺癌在肺癌中比例不断升高，国内学者张力[3]等研究指出CEA在肺腺癌诊断中敏感性、特异性均高于其他NSE、CA12-5等；国外学者Molina R[4]在221例患者中发现：腺癌病例中CEA大多数升高，也得出CEA<10ng/ml时，对腺癌和大细胞癌的排除率分别为82％、91％。
肺癌患者术前血清CEA的水平与肺癌的分期和预后相关，美国国立卫生研究院已证实肺癌临床分期与术前血清CEA水平正相关。Jin-Bing Pan[5]等研究表明：在肺腺癌患者的EGFR基因突变中发现血清CEA水平越高突变率越高。Okada等[6]在1926例原发性NSCLC患者行肺癌根治术后中得出：术前CEA水平是生存期独立的重要预测因子。综合上述，我们可以初步判断CEA在肺癌早期诊断中敏感性高，但特异性不高，对肺癌分型、分期具有指导意义；可以预测肺癌术后预后的指标；也可以预测EGFR基因突变情况。
1.2 神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)
NSE是仅存在于具有神经元和神经内分泌细胞以及具有这种类似细胞来源的肿瘤组织或者细胞中。临床上发现小细胞肺癌时血清NSE水平大多升高，且与临床分期正相关，TNM临床分期越晚，血清水平越高[7]。近些年来，诊断肺鳞癌和小细胞肺癌较敏感的肿瘤标志物分别是细胞角蛋白片段和神经元特异性烯醇化酶[8]。所以，临床医务工作者和研究机构怀疑NSE是鉴别诊断非小细胞肺癌和小细胞肺癌理想的参照物。
随着对肺癌的治疗不断进步，肺癌的生存期不断延长，特别是靶向治疗问世以来，人们对肺癌治疗中、治疗后等不断随访，发现小细胞肺癌患者的复发、预后评价的独立指标可能是NSE含量变化。Molina等[9]在小细胞肺癌患者中治疗前、标准化疗后NSE水平变化，发现NSE水平越高分期越高、进展速度越快、化疗效果越差，所以NSE可能是独立的预后预测因子。宋丽华等[10]检测了CEA、NSE、CYFRA21-1、CAl25等几种肿瘤标记物，研究表明：影响SCLC生存预后的一个独立指标之一是NSE含量，若去除影响治疗相关因素后，CEA和NSE对肺癌患者预后生存有着显著的影响。综上，小细胞肺癌的诊断、治疗效果、检测、判断预后的一个良好指标是NSE。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2.基因检测
2.1 表皮生长因子受体(EGFR)
EGFR基因位于第7号染色体p13-q22片段上，由28个外显子组合而成，且具有酪氨酸激酶活性。EGFR二聚体结构可能有两种构象状态：这两种功能状态存在与配体相结合有关联，其具体机制目前不清楚，有待进一步研研究。EGFR参与细胞信号转导核心机制归结为：EGFR与配体相结合并活化后，通过跨膜区功能结构传递信号并转导EGFR-配体复合物，使胞外域功能结构发生(异／同)二聚化，胞内域功能结构二聚化促使激酶发生磷酸化，进一步激活下游细胞信号传导分子，这个信号通路的活化是多种肿瘤发生机制之一。
EGFR异常信号因子传导可能导致肿瘤细胞增殖、分化、侵袭、转移和血管生成的增强。有研究报道[11]EGFR基因变异与肺部恶性肿瘤发生有关，在NSCLC中EGFR基因突变中最为常见为21区和19区，外显子19区突变主要发生在746—752位密码子碱基缺失，进而导致EGFR相关蛋白部分氨基酸序列缺失，最后改变了酪氨酸激酶蛋白ATP结合槽位点，从而使TKI敏感性发生变化；外显子第2l基因点突变，引起第858位密码子碱基T突变为G，原本亮氨酸残基突变为精氨酸残基，这也改变TKI敏感性[12]。
有研究表明随TNM分期升高，而CEA水平越高，EGFR突变率越高，同时得出预后越差[13]。Qin等[14]研究用EGFR-TKI治疗40例携带EGFR突变的患者中，发现治疗前CEA高水平的患者其预后效果较佳，治疗后血清CEA水平较前明显下降，验证了EGFR突变是TKI治疗的目前最为有效因子，也表明动态监测CEA水平可以预测EGFR突变状态。Yang等[15]在EGFR突变情况与CEA水平相关性的研究中发现：把CEA水平分为CEA<5ng/ml、5ng/ml≤CEA<20ng/ml、20ng/m L≤CEA<50ng/ml、CEA≥50ng/ml四组，其对应的EGFR 突变率分别为18.8%、36.4%、85.7%和20.0%，发现水平与EGFR突变率在一定范围内呈正相关，在CEA水平大于50ng/ml时，突变率反而不高，目前具体机制研究尚不清楚，可能是肿瘤标志物大量分泌通过自身负反馈作用，进而抑制肿瘤细胞复制、转录。还发现EGFR突变率在CEA水平在大于20ng/ml且小于50ng/ml时最高，若CEA在这个范围时，且没有组织学标本进行基因检测时，可以可考虑尝试EGFR-TKI治疗。有研究报道，在一项随机、双盲临床试验中观察到在CEA在这个范围内患者给予EGFR-TKI治疗的患者生存时间较对照组延长2.95月。所以建议在未获得组织学标本性EGFR基因检测时，可给予靶向治疗。但是缺乏相关临床大样本进一步验证。希望以后更多临床工作者在这方面大力研究，以获其突破性进展。
目前已发现 EGFR在多种肿瘤组织内均表达，恶性胶质瘤中EGFR表达显著升高。EGFR在肿瘤发生、进展、侵润、转移、预后中扮演着重要的角色。美国食品药监局日前已批准多种分子靶向药物EGFR-TKI针对NSCLC、乳腺癌、结肠癌和胰腺癌EGFR突变的患者。
3.总结和展望
目前肿瘤标志物的相关研究在临床上取得的巨大的成就，为提高早期肺癌的诊断率仍需要进一步改进或者发现新的测定方法，进而寻找、总结出更高的灵敏度和特异度肿瘤标志物，为早期肺癌患根治性治疗迎来新的希望。随着医疗科学技术的突飞猛进的飞跃，特别近年来基因单独检测及联合检测对肺癌诊断、分子靶向治疗提供了一定意义及研究前景，目前我们研究比较清楚ERFR对腺癌的诊断、治疗，然而肺鳞癌患者分子靶向治疗研究较少。目前由于国内沿海城市发达和内陆经济差的差别，导致内陆大多数不能开展基因检测，局限于血清肿瘤标志物联合检测。
【参考文献】
[1]陆舜,蔡映云.肺癌与端粒酶[J].国外医学呼吸系统分册,2002, 22:4-5.
[2] Edge SB,Byrd,Compton CC,etal.AJCC cancer staging manual.7th ed New York :Spring,2010.
[3]张力,何元兵,刘挺等.肿瘤标记为物在肺部恶性肿瘤诊断中的意义[J].中国癌症杂志,2001,11(6):510-512.
[4] Molina R,Filella X,Au96 J M,et a1.Tumor marker(CEA,CA-125,CYFBA 21-1,SCC and NSE)in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis.Comparison with the main clinical and pathological prognostic factor[J].Tumour Biol,2003,24(4):209-218.
[5] Pan J B,Hou Y H,Zhang G J.Correlation between EGFR mutations and serumtumor markers in lung adenocarcinoma patients[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14:695-700.
[6] Okada M,Sakamoto T,Nishio W,et al.Characteristics and prognosisof patients after resection of non small cell lung carcinoma measuring 2cm or less in greatest dimension[J].Cancer,2003,9 8(3) :535-541.
[7]孙红梅,陈文彰,燕丽香等.４种肿瘤标志物在肺癌病理分型、分期中的临床价值[J].现代肿瘤医学,2014,22(9):2105.
[8] Lou E.Johnson ML.Sima C.et al.Analysis of a panel of serum biomarkers in patients with metastatic lung cancer.J Clin Onco1.2010.28(15):18080.
[9] Molina R,Auge JM,Bosch X,et a1.Usefulness of serum tumor markers,including progastrin-releasing peptide,in patients with lung cancer；correlation with histology[J].Tumour Biol,2009,30(3):121-129.
[10]宋丽华,宋现让,张锡芹等.小细胞肺癌患者预后因素分析.中华肿瘤杂志,2004,26(7):413-416.
[11] Voldborg BR'Damstrup L,Spang-Thomsen M,ct a1.Epederrnal growth factor receptor and EGFRmutations,function and possible role in clinical triais[J].Ann Oncl,1997,8:1197—1206.
[12] Gazdar AF,Shigematsu H.Herz J,etal.Mutations and addiction to EGFR:11le Achilles‘heal’ofl ung cancers[J].Trends Mol Med,2004,10(10):481-486.
[13] Matsuoka K,Sumitomo S,Nakashima N,et al.Prognostic
value of carcinoembryonic antigen and CYFRA21-1 in patients with pathological stageⅠ non-small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,32(3):435-439.
[14] Qin H F,Qu L L,Liu H,et al.Serum CEA level change and its significance before and after Gefitinib therapy on patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(7):4205-4208.
[15] Yang Z M,Ding X P,Pen L,et al.Analysis of CEA expression And EGFR mutation status in non-small cell lung cancers[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(8):3451-3455.
论文作者:拓轩惠,王建清（教授）（指导老师）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年2月第4期
论文发表时间:2017/2/20
标签：肺癌论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 水平论文; 突变论文; 患者论文; 基因论文; 《医药前沿》2017年2月第4期论文;