关键词：沙利度胺 膜性肾病 VEGF TNF-α
Effects of thalidomide combined with glucocorticoid on VEGF and TNF-αin membranous nephropathy
GAO Hong-yu1 LIU Qiu-ju2 ZHANG Guo-ying1 ZHANG li1 WANG Ye1 Chen li 1 ZHANG Qiu-hong1
1.Department of Nephrology, The Second Hospital of Baoding, Hebei Baoding 071000, China;2.Hebei University Affiliated Hospital Hebei Baoding 071000 ,China .
Corresponging anthor: LIU Qiu-ju,Email:lqj33@sohu.com.
ABSTRACT: objective to study the effect of thalidomide combined with glucocorticoid on VEGF and TNF-α in membranous nephropathy. Methods 27 patients with membranous nephropathy were given thalidomide 1mg/kg once a day at night for 12 weeks, which was changed to 0.5mg/kg for 12 weeks, combined with glucocorticoid 1mg/kg regularly, and the quantitative changes of urine protein, blood routine, liver and kidney function, and the changes of VEGF and TNF- in 24 hours were observed. Results VEGF decreased from 96.41±4.00 to 82.02±11.59 ug/ml；TNF-αfrom 434.99±64.77 to 258.63±132.39 ug/ml，24 hour urine protein decrease from 6.70±2.74 to 1.82±1.72g,The total effective rate was 70.83% and recurrence rate was 8.33%. Conclusion TNF- and VEGF are highly expressed in patients with membranous nephropathy. After thalidomide treatment, TNF- and VEGF are gradually decreased, and the 24-hour urinary protein quantification is gradually relieved, and the disease is effectively controlled without obvious adverse reactions, providing a new idea for the treatment of membranous nephropathy.
Key words: thalidomide membranous nephropathy, VEGF, TNF-α
膜性肾病大多起病隐匿，病程进展缓慢，多数患者呈大量蛋白尿，约20%患者可完全自发缓解，30-40%起病5-10年进展至ESRD[1]，目前主要为糖皮质激素联合免疫抑制剂为主，药物治疗时间长，疗效不一，相关并发症的严重发病率和病死率居高不下[2]，我科积极探索一种新的治疗方案，沙利度胺为免疫调节剂，副作用少，在免疫系统疾病如红斑狼疮等已经取得较好疗效，在肾病患者推测有一定效果，我科应用沙利度胺联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病，取得较满意的效果，对治疗前后血VEGF、TNF进行了进一步分析，希望在治疗机理上进一步探讨，情况如下：
1 资料与方法
1.1研究对象及实验设计：
1.1.1研究对象：入选的27例均为我院与河北大学附属医院肾内科2017年3月至2018年10月膜性肾病患者，其中27例经肾穿刺病理活检为膜性肾病,其中不典型膜性肾病8例（未找到继发原因），膜性肾病19例（I期膜性肾病5例，II期膜性肾病10例，III期膜性肾病4例）。临床除外肿瘤、乙肝、狼疮等继发因素，经基础治疗6个月无缓解或初诊时24小时尿蛋白量大于6g/d或严重低蛋白血症。其中男15例，女12例，年龄32-71岁，平均（43±16）岁，病程时间7月-17月，平均（12±5）月。本实验符合人体实验伦理学标准，获得保定市第二医院和河北大学附属医院伦理委员会批准，经患者同意后签署知情同意书纳入此项研究。考虑沙利度胺女性患者怀孕有至畸作用，故入组患者均无生育要求才可入组。
1.1. 2实验设计：①给予血管紧张素受体抑制剂、降脂药物、抗凝、利尿剂等基础治疗；②给予沙利度胺联合糖皮质激素治疗，醋酸泼尼松（石家庄康贺药业）按1mg/kg,连用8周，按2周减激素10%，逐渐减至20mg，减慢激素减量速度，5-10mg维持半年至1年，沙利度胺（常州制药有限公司）50mg/次一日一次晚间服用，连用12周，减量至25mg/日维持3月停用。
1.2标本收集及检测方法：采集治疗前及治疗后6个月血标本，每月检测一次，每次抽取清晨空腹血3-5ml，至我院检验科离心血清后放至-80度冰箱保存，给予酶联法检测，试剂由（博士德生物有限公司）提供，严格按照说明书操作。
1.3观察指标：观察患者治疗前及治疗后6个月24小时尿蛋白、肝功能、肾功能、VEGF、TNF-α水平。
1.5根据肾脏病学临床诊疗指南膜性肾病疗效判定标准：完全缓解：尿蛋白≤0.3g/24h；部分缓解：尿蛋白≤3.5g/24h或尿蛋白下降幅度>50%，血白蛋白>30g/L；未缓解：尿蛋白升高或下降幅度<50%，血白蛋白<30g/L；复发：治疗进程达到有效后因各种原因出现尿蛋白再次升高；总缓解率=完全缓解率与部分缓解率之和。
1.6统计方法：应用SPSS22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（χ±s）表示，治疗前后比较采用单样本t检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。
表1：
2 结果
2.1沙利度胺组依从性差或凝血异常接受其他治疗3例，余24例完整病例观察。
2.2疗效观察:24例患者，完全缓解8例，部分缓解9例，无效7例，2例复发，总有效率70.83%，复发率8.33%，起效时间最早于6-8周，最晚5-6个月，复发患者停用沙利度胺后3-5月病情反复。
2.3 治疗前后VEGF、TNFα均较前下降，随24小时尿蛋白缓解而逐渐下降，肝肾功能及血常规无明显变化（见表1）。
2.4 随访：接受上述治疗方案患者，最短时间6月，最长时间18个月，平均12个月；沙利度胺组复发2例。
2.5 不良反应发生情况：沙利度胺治疗过程中出现凝血异常1例，以APTT延长为主，停药后不见缓解，考虑不除外膜性肾病继发血液系统疾病可能，放弃治疗；肝功能异常1例，给予口服保肝药后恢复正常；2例患者诉乏力、气短，减少剂量后可自行缓解；无骨髓抑制及肾功能损伤。
3、讨论:
膜性肾病是目前肾病综合征中常见的病理类型，依其病因分为特发性及继发性，特发性膜性肾病病因不明，其发病机制主要为肾小球免疫复合物沉积或原位形成，激活补体系统，产生膜攻击复合物，造成足细胞损伤，足细胞通过提供内源性抗原或创造有利于IMN沉积和积累的内环境，成为膜性肾病发病的重要环节[3]。其中细胞因子如TNF-α、VEGF等在其发病中起着重要作用,具有广泛的生物活性[4]，同时也参与了足细胞的凋亡，导致足细胞损伤[5]；有研究显示PM2.5等细微颗粒可增加循环中炎症因子TNF-α的水平，增加了IMN的发病风险[6]，血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的刺激剂，VEGF分泌的异常增加，可以导致肾小球滤过膜对血浆的通透性增加，从而导致蛋白尿形成。
膜性肾病治疗中，使用非特异性免疫抑制药物与糖皮质激素，20%-60%的患者对环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗无效[7]，利妥昔单抗通过抗足细胞PLA2R自身抗体和上皮下免疫复合物清除减少蛋白尿[8],治疗1年后总体缓解率50%-65%。传统免疫抑制剂治疗缓解率低，长期服用副作用多，临床治疗方案存在较大争议 [9-11]，新的药物研究一直在不断探索中。沙利度胺属于免疫调节剂，在动物实验中，可降低膜性肾病小鼠TNF-α表达，延缓肾脏病理进展 [12]；沙利度胺有强大的抗新生血管形成作用，可能与下调VEGF受体水平有关[13-14];刘秋菊等使用糖皮质激素联合沙利度胺治疗难治性膜性肾病取得满意的效果[15]，Bar等对30例复发性皮肤型狼疮进行了沙利度胺治疗，取得良好的效果，可作为狼疮的二线治疗[16], 在多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎中，均存在TNF-α的高表达状态，并被证实降低TNF-α的药物对这类疾病均有较好的效果[17]，本研究对沙利度胺组患者治疗前后血清VEGF、TNF-α进行了研究，与健康人比较,膜性肾病患者VEGF、TNF-α均升高, 以TNF-α升高明显，随尿蛋白量下降，两者均有不同程度的下降，肝肾功能及血常规未见明显改变，部分病例在2月至5月左右达到完全缓解，且目前最小口服剂量50mg/日，取得了较好的治疗效果。
沙利度胺常见的不良反应常见多发性神经损伤、疲劳感、便秘、月经紊乱、静脉血栓、甚至诱发中风、脑梗等[18]，且与剂量有关，多数为可逆性，停药后大多数可恢复正常。本研究中发现凝血异常1例，停药后未见缓解，放弃治疗，2例气短、乏力，1例肝功能异常，停药后可自行缓解。
本研究中我们发现了膜性肾病TNF-α、VEGF的高表达，经沙利度胺的治疗，TNF-α、VEGF与24小时尿蛋白定量呈正相关，随两者的逐渐下降，24小时尿蛋白定量逐渐缓解，病情得到有效控制，为今后研究膜性肾病致病因素及治疗提供了新的思路,因该研究样本较小，且为观察性研究，可能对观察结果存在潜在影响，在以后工作中将进行更深入的研究，进一步评价沙利度胺的疗效和安全性。
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作者：高宏宇 河北省保定市第二医院 副主任医师 硕士研究方向：肾小球疾病 邮箱：1789025031@qq.com.地址：河北省保定市东风西路338号 肾内科，电话：17769047735。
通信作者：刘秋菊 河北大学附属医院 主任医师 硕士 研究方向：肾小球疾病、糖尿病肾病。
论文作者:高宏宇
论文发表刊物:《医师在线》2019年20期
论文发表时间:2019/12/6
标签：肾病论文; 患者论文; 激素论文; 尿蛋白论文; 糖皮质论文; 小时论文; 疗效论文; 《医师在线》2019年20期论文;