赵辰【1,2】 张广钰【2】*通讯作者 ? 孙朝文【1,2】 ?审校
（【1】桂林医学院研究生学院 广西桂林 541004【2】桂林医学院附属医院胃肠外科 广西桂林 541001）
【摘要】细胞的凋亡是细胞衰老后发生的程序性死亡，对于这样机体正常的新陈代谢，机体免疫系统，往往会通过Treg抑制T淋巴细胞的激活、分化，进而抑制细胞免疫反应。同时吞噬凋亡细胞的吞噬细胞会产生IL-10、TGF-β等抗炎因子，抑制促炎因子释放，将局部的炎症反应控制在一定范围之内。凋亡细胞这一抑制免疫反应的特性已被广泛应用于自身免疫疾病治疗及器官移植手术术后抗排斥反应当中。本文就凋亡细胞对免疫系统影响、分子作用机制的研究现状及进展作一综述。
【关键词】凋亡细胞；免疫调节；免疫逃逸
细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序发生的一种程序化的细胞死亡，是一种受一系列基因、蛋白严密调控的细胞自主性死亡方式。细胞调亡对机体具有重要意义，生理性细胞凋亡的目的是对无功能细胞的非炎症性清除，凋亡细胞的识别是通过专职的吞噬细胞激发一系列不同水平的抗炎反应，下调炎症因子水平，而坏死细胞则不能下调炎症水平[1]。
1.凋亡细胞的形态学和生化改变及与坏死细胞的差别
1.1 凋亡细胞的形态学和生化特点及对免疫系统的影响
Kerr等[2]于1972年最早提出细胞凋亡的概念,同时发现细胞凋亡在形态学和生物化学方面也具有自己截然不同的特征。但是凋亡细胞在体内不仅仅被吞唾和清除,它还可以在被吞噬的同时产生一种可以主动性的免疫调节作用,进而抑制免疫系统的局部炎症反应，达到预防机体过度的免疫反应，产生机体自我保护机制。许多研究都己经证实上述的机体自我保护机制,即细胞凋亡后具有诱导免疫抑制甚至产生免疫耐受的作用。凋亡细胞不仅可以抑制免疫反应，也发现凋亡细胞自身的免疫原性也大大低于正常细胞和坏死细胞。
1.2 坏死细胞的形态学改变及对免疫系统影响
细胞坏死与细胞凋亡的生理性机体保护机制不同的,是一种非程序化的、对机体产生破坏性的、被动的、病理性细胞死亡过程。细胞坏死具体表现为能量代谢突然中止、细胞肿胀、胞膜破裂、内容物释放,并能引起周围组织的炎症反应。
2.凋亡细胞被免疫系统识别、清除的过程
细胞凋亡是一常见的生理现象，凋亡除了对机体免疫系统保持平衡和稳定有密切的关系外，更重要的是有学者认为凋亡恰恰有可能是机体主动调节免疫系统的一种方式，也即具有免疫调节作用[3]。国内孙尔维提出：细胞死亡的重要性不仅在于它是维持内环境稳定的重要机制，而且它还决定了机体免疫应答。细胞死亡的不同方式对机体的免疫应答可能有着不同的影响：细胞的凋亡可能抑制了局部的炎症反应，诱导了免疫耐受；而细胞的坏死则启动了适应性免疫反应。加强了免疫应答[4]。机体通过凋亡的形式阻止了免疫应答的发生。细胞的死亡方式和清除影响着机体外周的免疫耐受和自身免疫之间的平衡，单核细胞、巨噬细胞和DC通过吞噬死亡细胞从而加强或抑制机体的免疫应答[5]。
3.凋亡细胞被清除过程中起到调节免疫系统的作用的相关因子
3.1Treg细胞调节机体免疫系统机制
Treg细胞是机体内存在的一类功能独特的T淋巴细胞亚群,它能够分泌TGF-β、IL-4和IL-10,且对CTL具有抑制性调节作用,同时还参与自身免疫性疾病、移植免疫、肿瘤免疫等免疫系统免疫反应的调节。Treg细胞的变化与多种免疫性相关疾病的发病机制及机体不同的免疫状态密切相关。所以Treg细胞不仅直接地、主动地参与免疫调节,而且在肿瘤免疫耐受中也具有重要作用[6]。
3.2 IL-10调节机体免疫系统机制
IL-lO是1989年由Fiorentino等[7]在研究小鼠的Th2细胞中发现的一类细胞因子,又被称为细胞因子合成抑制因子(CSIF)。IL-10作为机体重要的免疫调节因子之一，机体的免疫耐受呈正相关关系。IL-10抑制免疫反应的主要途径正是针对性抑制APC功能，特别是APC中的巨噬细胞和树突状细胞。IL-10能抑制Thl细胞分化和分泌促炎细胞因子,并直接拮抗Thl细胞活性并抑制CTL细胞活性,从而抑制细胞免疫，促使免疫耐受的形成[8]。IL-10一方面可以通过各种途径抑制APC的功能,从而间接降低T细胞的活性和免疫应答能力，另一方面直接抑制Th1细胞增殖和活性，最终达到抑制免疫反应的作用。
3.3 TGF-β1调节机体免疫系统机制
转化生长因子β1(TGF-β1)是机体免疫系统的重要调节性细胞因子之一,对多种免疫细胞的增殖、分化及功能活性都起着重要的调节作用。TGF-β1是分泌型胞膜外蛋白,通过直接与靶细胞细胞膜上的受体结合,激活下游的信号分子来改变靶细胞内的生物学功能。此外，TGF-βl在免疫应答和炎症反应中起重要的调节作用。
4.近年来利用凋亡细胞治疗疾病的进展
多年来一直认为这些凋亡细胞对免疫系统的影响极小，然而，现在的观点认为凋亡细胞提供了丰富的抗原从而使机体建立起外周免疫耐受[3，9]。凋亡细胞导致免疫耐受已在一些器官移植的实验中得到证实[10,11]，但凋亡细胞对免疫系统的作用也有相反的报导，LI等从C57/B1/6小鼠脾分离的活化T细胞用30GY的放射线照射以使T细胞凋亡，然后将凋亡T细胞注射同基因小鼠腹腔，结果反而显示免疫小鼠体内CD8+T细胞和CD62L+T细胞的比例明显增多，对小鼠的肿瘤生长具有抑制作用[12]。SUN将人白血病细胞株K560和HL-60用细胞凋亡诱导剂芬戈莫德(fingolimod,FTY-720)和放线菌酮(cycloheximide,CHX)诱导凋亡后，与小鼠脾源性淋巴细共培养，发现其能抑制CD3+小鼠T淋巴细胞的早期活化因子CD69的表达，表明凋亡肿瘤细胞在抑制Ｔ细胞的活化、调节T细胞的免疫方面起重要作用[13]。
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5. 小结
既往大量研究展示了凋亡作为细胞程序性死亡的重要形式，出于自身保护的原理，机体免疫系统对凋亡细胞的容忍性明显高于一般的坏死细胞。这既已运用在对某些自身免疫疾病的治疗，同时也在器官移植后应对排斥反应中得到运用，可是对于某些善于逃避机体免疫系统的疾病，如肿瘤发生发展，凋亡细胞是否也是一种产生免疫耐受，抑制局部炎症反应，达到利于疾病自身生长发展的目的，所以对于凋亡细胞如何调节免疫系统、具体关键因子及通路、可否人为调控和创造针对性的靶向药物、肿瘤细胞能否计划性凋亡逃避免疫反应等还有待进一步研究。
参考文献
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[13]Kim R,Emi M,Tanabe K.Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape[J].Immunology,2007,121(1):1-14.
论文作者:赵辰 张广钰 孙朝文
论文发表刊物:《医师在线》2016年2月第3期
论文发表时间:2016/6/6
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