张继稳[1]2001年在《缓释、控释制剂药动学理论研究及其在大环内酯类药物生物利用度研究中的应用》文中认为目的 建立缓释、控释制剂的药物动力学理论系统，探讨其应用价值，并将相关原理和方法用于提高大环内酯类制剂的生物利用度研究。 方法 1．以Kalman滤波法计算缓释、控释制剂的体内释放动力学； 2．以拉普拉斯变换为线性微分方程求解工具，分析经典药动学尚未全面探讨的血管外零级释放和一级释放药动学； 3．以零级释放过程逼近连续的药物释放过程，在血管外零级释放药动学基础上，提出缓释、控释制剂药动学评价方法：“剂量分割法”（Zhang'S Dose-Divisionmethod）。 4．以经典释放的药动学为基础，基于“缓释、控释制剂的释放动力学皆由不同剂量的速释、零级释放和一级释放组成”的假设，提出缓释、控释制剂评价方法：“释放分割法”（Zhang's Release-Division method）。 5．以剂量分割法和释放分割法为手段，建立缓释、控释制剂的多剂量给药药动学、体内释放动力学、吸收动力学评价方法。 6．以剂量分割法和释放分割法分别进行缓释、控释制剂的体内外相关性方法研究。 7．以释放过程的相似性研究和释放分割法为基础，分别建立缓释、控释制剂释放行为的单一指标评价方法：缓释度、控释度。 8．研究常见的非经典释放：Higuchi释放、双指数释放、脉冲释放等非经典释放的药动学。 9．以缓释、控释制剂药动学方法对生物利用度异常的大环内酯类制剂的的生物利用度偏低和差异大的原因，并为提高其生物利用度的体外研究提供依据。 10．对口服生物利用度最低的大环内酯药物阿奇霉素，设计新剂型，并用抗生素的微生物测定法测定其在狗中的生物利用度。 结果 1．Kalman滤波法可以给出缓释、控释制剂的体内释放动力学，本法为非模型依赖性方法，但计算过程抽象。 2．给出血管外零级释放、一级释放的药动学，其吸收部位药物残留量的动力学在释放结束时符合速释制剂药动学。血管外零级释放吸收部位残留量： X_s=K_0/K_a（1-e~(-k_at)） 血管外一级释放吸收部位残留量： X_s=(k_rD)/(k_a-k_r)（e~(-k_rt)-e~(-k_at)） 首次提出一级释放多剂量给药药动学，并给出一级释放达峰时间计算公式，沈阳药科大学博士学位论文 摘 要该公式的 100 刀00次预测准确性为 99．91％（RSD二0刀041％卜 、＝～ 3．剂量分割法可以在速释制剂药动学参数基础上，给出任意缓释、控释制剂的药动学，是缓释、控释制剂药动学基础方法。 4．释放分割法采用经典释放可以有效表达非经典释放过程及其药动学，是评价缓释、控释制剂药动学的基础方法。 5．初步建立了缓释、控释制剂的多剂量给药药物动力学方法、吸收动力学和体内释放动力学方法。 6．与现行的体外释放度－体内吸收度的相关性评价方法相比，提出的五种A水平的体内外相关性方法（体内外释放度相关性、体内外吸收度相夫性、体内外血药浓度相关性、基于相似性方法的体内外缓释度或控释度的相关性、基于释放分割法的体内外缓释度或控释度的相关性）均有一定的方法学依据；方法学研究表明，现行体外释放度与体内吸收度的相关性因方法学缺陷，容易导致相关性方程失真（截距过大）和误判（相关系数良好卜 7基于相似性的缓释度p 厂 控释度rSI）和基于释放分割法的缓释度旧RDX控释度＊RD）是评价缓释、控释制剂释放特征及其内在质量的单一度量指标，易于进行质量控制、稳定性评价和体内药动学评估，并进行统计学比较。 8．通过剂量分割法和释放分割法推算非典型释放的药动学，给出HyuChj释放的分割模数。 9．罗红霉素片、克拉霉素胶囊生物利用度的体内外影响因素的实验表明，导致大环内酯类制剂生物利用度异常的因素包括：吸收程度低（可能因素为酸降解、原形药物在肠道内不溶解），释放缓慢（游离大环内酯类药物逼酸后，颗粒表层的粘性增大，不利于药物的释放）；据此设计阿奇霉素高效片的处方工艺。 10．与普通片相比，阿奇霉素高效片在狗中的相对生物利用度分别为：胃内 pH为人工胃液条件下，F叫45％＊叫2；P＜0刀1）；胃内 pH为近7．3的磷酸盐缓冲对时，F二122％（n＝12，P＜0＊1卜 胃内叫 未经调整时，F二128％（n二12；P＜0＊5）。 结论 本文从生物药剂学原理出发，指出同一药物的速释制剂和缓释、控释制剂的清除速率应一致，一般情况下，其吸收速率也一致，制剂间的药动学差异主要由制剂的释放特征决定。对现行的缓释、控释制剂体内外评价方法提出疑问，并分析了现行速释制剂药动学评价方法中的错误、以及将速释制剂药动学套用至缓释、控释制剂时的不足。 以缓释、控释制剂药动学基础评价方法“剂量分割法”、“释放分割法”和数学分离法为基础，初步建立了缓释、控释制剂药动学评价体系，包括缓释、控释 2沈阳药科大学博士学位论文 摘 ?
耿智霞[2]2014年在《伊维菌素注射用原位凝胶的研制及其在犬体内的药动学研究》文中研究指明伊维菌素(Ivermectin, IVM)为半合成大环内酯类抗寄生虫药物,具有广谱、高效、用量小和安全程度高等优点,对线虫和节肢动物具有高效的驱杀作用,以内服、皮下注射及浇淋等多种给药方式,广泛用于防治畜禽相关寄生虫感染。本文联合使用可生物降解的高分子沉淀型基质RB及高分子缓释材料PLA,制备4%伊维菌素注射用原位凝胶,冀望缓慢释放,能在较长时间内维持有效血药浓度,节省人力、物力和财力,更好地发挥其防治寄生虫感染作用。具体研究内容如下：1.处方前研究 测定了IVM的平衡溶解度、油水分配系数；建立了体外测定其含量的高效液相色谱法(HPLC)。IVM易溶于乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等有机试剂；水中LogP值为3.58,具有较强的脂溶性。体外检测IVM含量的HPLC色谱条件为：流动相甲醇：水(95：5),紫外检测波长245nm,柱温350C,流速0.8 mL/min。在0.2～50μg/mL内线性关系良好,回归方程为Ar=23393C-1218.6(r2=0.9997),方法专属性强,精密度及回收率符合方法学要求。2.处方组分用量筛选 以24 h突释量和30 d累计释放量为指标,筛选了IVM注射用原位凝胶的处方组分用量。结果发现：①当溶剂用量由25%降至15%,以乙酸乙酯、NMP、苯甲酸苄酯为溶剂制备的原位凝胶,药物突释量由52.3%、46.4%、54.1%分别降至33.5%、30.1%、35.6%,累计释放量由82.4%、73.3%、92%分别降至62.1%、53.9%、56.3%；相同用量的乙酸乙酯、NMP、苯甲酸苄酯,含NMP的IVM原位凝胶突释及累计释放量最小,含苯甲酸苄酯的IVM凝胶最大。②载药量由1%增至2%、4%时,同一采样时间点的累计释放量分别增加到2.4～2.9倍、3.1～3.7倍。③含NMP(20%)体系的原位凝胶中,添加0%、1%、3%、5% PLA,24h突释量分为38.5%、27.0%、23.1%、13.9%,30 d累计释放量分为67.7%、66.8%、53.9%、43.8%。④筛选出IVM注射用原位凝胶处方为：每100mL含4g IVM,15mL NMP,5g PLA,其余为基质RB。3.处方工艺重现性、理化性质及初步稳定性考察按筛选出的最优处方制备叁批次4% IVM注射用原位凝胶小样。相关研究显示：该处方工艺重现性良好,药物含量、释放度无显着差异；80 d体外累计释放量达80%左右,释药机制可能为药物扩散协同骨架溶蚀。所制凝胶成形性良好,黏度低、通针性良好。对高温稳定,对强光不稳定；用棕色西林瓶包装,40℃、RH75%的条件下放置6个月,稳定性良好。4.血浆样品中IVM的HPLC-荧光检测方法建立 色谱条件：流动相甲醇：水(97：3),荧光检测器,激发波长(Ex)365nm发射波长(Em)465nm,柱温40℃,流速1.0mL/min。IVM在1～250 ng/mL内线性关系良好,回归方程为Ar=54174X+ 124396(R2=0.9991);方法专属性强；检测限为0.5 ng/mL,定量限为1 ng/mL;精密度及回收率均符合方法学要求。血浆样品经乙酸乙酯和乙腈提取,再经N-甲基咪唑溶液和叁氟醋酸酐溶液衍生后,进样测定,该提取衍生法回收率高,分离度高,无杂质干扰峰。5.4% IVM注射用原位凝胶犬体内药动学研究12只犬随机分为两组,分别皮下注射4 mg/kg的IVM注射用原位凝胶和0.5 mg/kg的IVM普通注射液,HPLC-荧光法测定血浆中IVM浓度,winnonlin药动学软件非房室模型分析。原位凝胶组参数为：AUC0→∞(5383.12±241.97)d·ng/mL;AUC0→t为(5379.68±241.97)d·ng/mL;t1/2λz为(24.37±1.71)d;tmax为(4.83±2.48)d;Cmax为(182.93±26.47)ng/mL;MRT 为(32.86±0.91)d。普通注射液组参数为：AUC0→∞为(772.89±44.48)d·ng/mL; AUC0→t为(767.53±48.13)d·ng/mL;t1/2λz为(4.80±1.04)d;tmax为(2.00±0.00) d;Cmax为(149.54±15.33)ng/mL;MRT为(7.24±0.69)d。结果表明：IVM注射用原位凝胶消除半衰期和体内平均滞留时间大大延长,维持有效血药浓度长达110～120 d。证明所研制的IVM注射用原位凝胶,缓释长效作用明显。
肖田安[3]2001年在《伊维菌素微球的制备及其药动学与药效学研究》文中研究说明伊维菌素作为体内外驱虫或杀虫剂,在国内外得到广泛应用,各种制剂都有研究报道。为了研究伊维菌素的缓释制剂,采用溶剂挥发法,利用聚乳酸(分子量25000、50000、87000,分别缩称为PLA2.5、PLA5、PLA8.7)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、乙基纤维素(EC)作载体制备伊维菌素聚合物微球,探索其制备工艺。经筛选试验认为,合理的制备工艺是,以含1.5%PVA(乳化剂)的水溶液为连续相即水相(W),以溶解药物和聚合物的二氯甲烷为分散相即油相(O),药物与聚合物之比为0.43 : 1,分散相在连续相中的浓度为10%,将分散相缓慢加入到连续相中,在300～500rpm速度搅拌下形成O/W型乳状液,继续不断搅拌6～7h,乳滴干燥成球。另外还采用化学交联固化法制备了伊维菌素的明胶微球。聚合物微球药物包封率大多数在80%以上,明胶微球的包封率只有2.2%。利用普通显微镜和电子显微镜分别观察了微球的形态和表面结构。微球呈圆球状,表面有较多的微孔,除明胶微球表面平滑外,其它微球可见凹凸不平,PLA5微球有明显的皱褶。当搅拌速度为300、400和500rpm时,可得到平均粒径为298、112和105μm的PLGA微球,平均粒径为184、124和105μm的PLA5微球。当搅拌速度为600rpm时,得到平均粒径为36μm的EC微球。转速越快,粒径越小,粒径范围越窄。转速为300rpm和400rpm时,微球粒径呈正态分布。以95%乙醇-pH7.4磷酸盐缓冲液(4:6)作为溶出介质,研究不同平均粒径的PLA5微球、PLGA微球和EC微球的体外释药特点。除EC微球释药太快外,其它微球与药物原晶体比较,具有明显的缓释作用,用Higuchi、一级和零级释放方程模拟,相关系数都在0.9以上,相关系数平均值以零级模
顾觉奋, 郑珩[4]2018年在《生物医用高分子材料在微生物药物制剂中的应用》文中研究说明利用生物医用高分子作载体,化学结合或物理包裹抗肿瘤化学药物、生物工程药物和微生物药物制剂通过植入或靶向至肿瘤区域,可增强药物在吸收过程中的稳定性,继而提高药物的生物利用度。药物以一定速率从制剂中缓慢释放,在肿瘤区域维持较高的药物浓度,同时降低药物对全身的毒副作用。本文综述了生物医用高分子在抗肿瘤微生物药物聚合物微球制剂、缓控释给药体系——聚乳酸微球、靶向载体——聚合物胶束、壳聚糖胶束靶向等方面的新型制剂研发及其应用,并报道了难溶药物载体——聚合物胶束研究的最新进展。
参考文献：
[1]. 缓释、控释制剂药动学理论研究及其在大环内酯类药物生物利用度研究中的应用[D]. 张继稳. 沈阳药科大学. 2001
[2]. 伊维菌素注射用原位凝胶的研制及其在犬体内的药动学研究[D]. 耿智霞. 南京农业大学. 2014
[3]. 伊维菌素微球的制备及其药动学与药效学研究[D]. 肖田安. 华南农业大学. 2001
[4]. 生物医用高分子材料在微生物药物制剂中的应用[J]. 顾觉奋, 郑珩. 离子交换与吸附. 2018
标签：药学论文; 生物利用度论文; 大环内酯类论文; 伊维菌素论文; 缓释制剂论文; 药物吸收论文; 药动学参数论文; 凝胶色谱论文; 药品论文;