四川省绵竹市人民医院，绵竹市 618200 1.药剂科；2.肿瘤科
摘要：目的：探讨临床药师针对化疗后IV°骨髓抑制伴发热的肿瘤患者实施药学监护中所发挥的作用。方法：临床药师参与了化疗后IV°骨髓抑制伴发热的肿瘤患者的治疗，在治疗过程中，临床药师利用自己所学知识，查找相关文献和书籍，与临床医师一起，结合临床，采取了积极有效的抗感染和支持治疗。结果：治疗取得较好的效果，患者好转出院。临床药师针对该类疾病的治疗有了深入的体会。结论：针对肿瘤化疗后IV°骨髓抑制伴发热的病人，临床药师能够更多的参与药学监护工作，使患者受益。
关键词：临床药师；骨髓抑制；肿瘤；药学监护
化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别仅在于程度而已。化疗药物无选择性地杀伤作用常使正常的骨髓造血干细胞、骨髓造血微环境受到损伤，造成骨髓抑制，外周血白细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，严重者可导致感染或出血，患者常因此被迫减少剂量或缩短疗程，甚至终止化疗[1]。因此，及时发现骨髓抑制并给予相应处理是决定化疗是否成功的重要环节。
临床药师通过参与IV°骨髓抑制病人药学监护，与临床医师一起分析骨髓抑制原因、发热原因，对抗真菌和抗细菌药物的选择和药物剂量的调整等方面进行评估分析，参与临床的治疗，取得了较好的效果。
1 病例资料及诊疗经过
患者男性，42岁，62kg，体表面积1.6㎡，左肩部滑膜肉瘤术后，2014年4月22日给予顺铂40mg d1-d3+吡柔比星80mg d1+吉西他滨1400mg d1，d8联合化疗，并于4月30日在CT引导下行碘125粒子植入术，后再次行该方案连续化疗3周期。于2014年9月29日行第五周期吡柔比星40mgd1-5单药化疗，10月9日患者出现乏力、头晕，咳嗽咯痰加剧，血常规示：白细胞（WBC）0.88*10~9/L↓，血小板（PLT）22.00*10~9/L↓，中性粒细胞（ANC）0.15*10~9/L↓，使用重组人白介素11，3mg皮下注射，Qd，头孢西丁钠2g，静脉滴注，Q8h，胸腺五肽注射液20mg，静脉滴注，Qd，重组人粒细胞刺激因子150ug，皮下注射，Qd，10月12日患者体温逐渐升高，最高38.2℃，临床药师建议将头孢西丁更换为拉氧头孢1g，Q8h。在10月12日，14日和16日分别给予血小板12U，10月14日患者WBC：0.53*10~9/L，ANC：0↓，呈进行性下降，体温持续在38-39℃，临床药师建议使用氟康唑对侵袭性真菌感染的预防性治疗，首剂400mg、Qd，维持治疗200mg、Qd，临床医师采纳了临床药师的建议。17日体温下降至37.4℃，血常规示：WBC：0.44*10~9/L↓，PLT：28*10~9/L↓，ANC：0.03*10~9/L↓，各项指标较16日明显回升，17-18日给予新鲜冰冻血浆600ml，10月22日患者白细胞和中性粒细胞均恢复正常，临床药师建议停用所有抗菌药物，到10月30日患者除红细胞和血红蛋白以外的主要指标恢复正常。
2 药学监护方向
患者在之前的化疗方案中，使用了顺铂、吡柔比星和吉西他滨，已经出现过骨髓抑制，在本次化疗中使用吡柔比星进行单药化疗，再次出现严重的骨髓抑制，主要表现为白细胞、中性粒细胞和血小板减少，出现在停药后的第5天，该病例出现的骨髓抑制与化疗有直接的因果关系，针对化疗后的骨髓抑制，临床药师主要从抗感染治疗的药物选择、治疗效果评估等方面进行参与，对于整个治疗过程中的得失进行分析，获得了一些经验，也存在一些疑问，具体如下：
2.1 抗感染治疗的药学监护
临床药师第一次会诊是在10月12日，考虑到患者严重骨髓抑制，WBC：0.77*10~9/L，中性粒细胞（ANC）：0.09*10~9/L，体温升高，正在使用头孢西丁抗感染治疗。根据美国传染病学会2010年更新的《中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南》（下称《临床实践指南》），其中对以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗菌治疗[2]。该患者中性粒细胞（ANC）≤0.1*10~9/L，有明显的内科合并症：肺炎伴中度发热，MASCC评分＜21，属高危患者，建议将头孢西丁更换为拉氧头孢作为初始经验性抗菌治疗，以及到10月22日停用所有的抗菌药物，在整个抗感染治疗过程中拉氧头孢的使用有值得商榷的地方。（血常规主要指标变化情况见表一）
2.2 预防侵袭性真菌感染的药学监护
10月14日患者WBC：0.53*10~9/L，ANC：0，使用广谱抗菌药物抗感染治疗5天，患者仍反复发热，血培养、痰培养均未发现细菌或真菌生长。鉴于患者中性细胞持续下降，且伴有发热。考虑到患者肿瘤化疗后出现的IV°骨髓抑制，抵抗力低下，中性粒细胞持续下降，接近0.5*10~9/L，临床药师建议使用氟康唑经验性抗真菌治疗，17日体温开始下降，18日体温下降至正常。
3 分析与讨论
3.1 抗细菌治疗分析。发热性中性粒细胞减少有4%~21%的死亡率，而可通过病原菌检查阳性结果率仅为20%~30%[2]。因此，对于发热性中性粒细胞减少患者早期使用广谱抗菌药物是非常必要的。对于中性粒细胞减少肿瘤患者抗感染治疗在《临床实践指南》中，根据MASCC评分分为高危和低危患者，对于高危患者推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类药物，如：头孢吡肟，碳青霉烯类或哌拉西林钠他唑巴坦[3]。该患者使用头霉素类药物头孢西丁仍然发热，考虑到我院主要原因菌以革兰氏阴性杆菌为主，选择了拉氧头孢来加强对革兰氏阴性杆菌的覆盖。忽略了该药对血小板的破坏作用，应根据实践指南建议选择适合的抗菌药物。
拉氧头孢有致重度血小板减少的报道，原因不十分明确，推测：（1）拉氧头孢在体内可能成为免疫介导物，引起免疫反应，破坏血小板，使其数量急剧下降或对外周血小板或骨髓早期巨核细胞有直接破坏作用。（2）拉氧头孢可作为半抗原吸附于血小板膜表面，构成全抗原，刺激机体免疫细胞产生抗血小板抗体，引起血小板大量凝集与破坏。此外，拉氧头孢分子结构中含有N－甲基硫化四氮唑（N-MTZ）基团。N-MTZ基团可以杀死多种产生维生素K的肠道内菌群，导致维生素K缺乏，使凝血功能降低。[4]在此使用拉氧头孢可能会进一步加重对血小板的破坏，干扰血小板的聚集，延长出血时间。鉴于患者体温正常，血常规各项指标也趋于好转，咳嗽咯痰症状得到纠正，基于以上考虑临床药师在22日建议停用该药物。
3.2 抗真菌治疗
根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》（第四次修订版）以下简称《侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》，符合宿主因素中：近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5*10~9/L），并持续10d以上，经验性治疗包含具有侵袭性真菌病（TFD）危险因素的患者在出现广谱抗菌药物4-7天无效的持续性不明原因的中性粒细胞缺乏发热或起初抗菌药物有效但3-7d后再次出现发热时，给予抗真菌治疗。
针对该患者抗真菌经验治疗选择氟康唑，该药可有效减少中性粒细胞减少患者的念珠菌感染发生危险，且有耐受性好，不良反应低，近年来，念珠菌血症的流行病学随着氟康唑预防的广泛应用发生了变化，这导致了对氟康唑敏感性较差的念珠菌属如：光滑念珠菌和克柔念珠菌感染的增加。根据《临床实践指南》针对中性粒细胞减少的低危患者建议使用伏立康唑或伊曲康唑，对于高危患者推荐使用泊沙康唑。[3]尽管该病人使用氟康唑取得了一定的效果，但随着近年来该药在预防治疗中的广泛应用，且曲霉菌和非白念在血液病患者中感染的比例已超过半数，氟康唑已不推荐用于抗真菌的经验治疗。[5]
3.3 病人病情的好转除了与以上药物和非药物的干预有关以外，与病人自身病情的转归有很大的关系。因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降；血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻；而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显。多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，因此在《临床实践指南》和《侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》中，都明确指出了抗感染治疗的重要性。
参考文献：
[1]黄月莹，杨新华等. 1例重度骨髓抑制肿瘤患者的药学监护[J].中国药师.2013，16（3）：427
[2]Choi CW，Sung HJ，Park KH，et al.Early lymphopenia as a risk factor for chemotherapy induced febrile neutropenia [J].Am J Hematol. 2003.73（4）：263-266.
[3]《中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南》.美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）
[4]叶士勇，曾春来. 拉氧头孢致血小板严重减少1例[J].实用医学杂志，2013，29（22）：3786
[5]《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）》.中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志. 2013，52（8）：704
论文作者:陈斌1,雒洪伟,廖伯勇2,张琴
论文发表刊物:《健康世界》2015年第14期供稿
论文发表时间:2015/11/19
标签：头孢论文; 患者论文; 粒细胞论文; 骨髓论文; 药师论文; 抑制论文; 药物论文; 《健康世界》2015年第14期供稿论文;