脑出血治疗策略研究的新进展论文_朱继勇

朱继勇 （桂林市中医医院颅脑外科；广西桂林541002）摘要：目的：回顾脑出血的自然史和治疗方法，讨论用于血肿清除的微创手术技术，并为未来脑出血的治疗研究指明方向。方法：选择性地回顾了近期一系列针对脑出血的治疗已开展的临床试验。结果：对已完成的针对脑出血的保守治疗和手术治疗的临床试验进行了回顾。同时对为了避免继发性损伤而进行血肿清除的辅助性研究也进行了回顾。对目前用于脑内血肿清除的几种微创手术技术，包括辅以组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）的微创手术（MISTIE）、脑室内出血的血凝块加速溶解技术（CLEAR）和内镜下血肿清除手术，这些手术的相关研究数据都进行了系统的分析。结论：目前尚无临床试验显示给予干预措施后脑出血的预后可以得到明显改善，然而寻求改善脑出血预后的治疗策略仍是值得鼓励的。关键词：脑出血；保守治疗；微创手术治疗正文：脑出血是出血性卒中最常见的一种类型，约占卒中的10~15%，在人群中的发病率约为10~30/10万(2){Qureshi, 2001 #25}{Qureshi, 2001 #25}{Qureshi, 2001 #25}{Qureshi, 2001 #25}{Qureshi, 2001 #25}{Qureshi, 2001 #25}，{Qureshi, 2001 #25}{Qureshi, 2001 #25}并且脑出血的发病率还处于上升的趋势。在所有卒中的类型中，脑出血的预后是最差的，发病1年内和5年内的死亡率可以分别高达30%和60%。如果脑出血同时伴随脑室内出血或脑积水，那么预后将会更差[1]。尽管对脑出血已有大量的研究基础，然而无论是保守治疗还是外科手段干预，都没能从实际上证明其降低了脑出血的死亡率，抑或是明显改善了脑出血患者的预后。在过去的几十年里，脑出血的死亡率都是相对固定的[2]。保守治疗包括如下内容：进入重症监护室或卒中管理单元、呼吸道的评估和管理、高血压的控制、纠正电解质和酸碱平衡紊乱以及纠正由药物所致的凝血功能异常等。当出现急性脑积水或继发于脑室内出血的颅高压，这时脑室外引流术就刻不容缓了。而更为严重的颅内占位效应或是脑疝发生时，需要进行开颅手术甚至去除骨瓣以达到清除血肿、解除颅高压的作用。脑出血保守治疗的随机试验在运用Ⅶ因子治疗急性脑出血的临床试验中，841名随机选取的脑出血患者在发病4小时内随机分组接受了安慰剂或1/2剂量的重组Ⅶa因子（rFⅦa）的治疗。尽管有报道称更大剂量的rFⅦa可以有效地减少出血扩大的可能性，然而这一效应并不能改善预后和降低死亡率，并且，运用rFⅦa所致的更高概率的血栓性并发症可能使这一治疗方式的临床效果变差。类似地，有2项药物治疗强化血压控制的预试验，分别是急性脑出血的强化血压控制试验（INTERACT）和急性脑出血的降压治疗试验（ATACH），两者都无法证明其比相对保守的药物治疗取得了更好的临床结果。INTERACTⅠ试验通过强化血压控制确实显示出了更低的出血扩大的概率。INTERACTⅡ试验是一项纳入人群更大的强化血压控制试验，它显示了强化血压控制组的改良生活评分要高于对照组，而另一方面，INTERACTⅡ试验未能证明强化的血压控制可以降低脑出血患者的死亡率和致残率。出乎意料的还有甘露醇治疗脑水肿的临床试验同样没能证实其临床结果上的功效。由于存在脑出血的不同大小、伴或不伴占位效应以及中线移位等复杂的因素，这限制了临床医师的治疗决策，特别是关于这些复杂因素的自然史的数据很有限[2]。传统的开颅血肿清除术未能改善脑出血患者临床预后的原因与开颅手术入路所带来的损伤和高死亡率有关。学者普遍认为到达血肿的入路中不可避免地会损伤到周围正常的脑组织，这一副损伤就可能抵消了手术本身的获益。这一副损伤可以是开颅手术入路中对皮层的直接机械损伤或是组织牵拉作用，也可能源于大型开颅手术带来的生理学改变，这包括血脑屏障的变化、脑室间颅内压的改变以及头皮和肌肉切割过程中引起的系统免疫和炎症应答反应。相对应地，如果能在清除血肿的同时尽可能采用微创的入路，那么血肿清除术的临床获益就能得到更好的体现[3]。一项大样本量的荟萃分析表明，对中等出血量（20~50ml）、年龄在50岁到69岁之间、中等神经功能障碍（格拉斯哥评分介入9~12分）的脑出血患者在发病8小时以内进行开颅手术干预可以临床获益[4]。这项研究数据表明有脑出血治疗策略中，有一项的开颅手术组取得了临床获益，但事实上，更多运用微创血肿清除术的病例取得了更好的临床效果。王威等人对465名脑出血患者进行随机临床分组，分为保守治疗组和微创头颅穿刺术治疗组。头颅穿刺术的过程是在CT引导下将穿刺针置入血肿腔，随后注入尿激酶。血肿引流的过程将维持3到5天。通过运用这种技术，王威等人报道称头颅穿刺术中有41%的患者在90天的随访时间获得临床获益，而保守治疗组的概率则为63%，临床获益的标准为改良评分的增加大于2分[5]。这种CT引导下的微创头颅穿刺术在中国运用得很普遍，每年大约有15万脑出血患者经历了这种微创手术。张进等人报道了一项包含12个临床试验的荟萃分析，这包括1955名脑出血患者被随机分为保守治疗组和微创手术治疗组，在随访时间的最终，微创手术治疗组的死亡率明显下降了（相对危险度下降了46%），并且其依赖性的相对危险度也下降了47%[6]。最近，美国完成了两项脑出血微创手术治疗的小样本的随机对照试验，分别为辅以组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）的微创手术（MISTIE）试验和脑室内出血的血凝块加速溶解（CLEAR IVH）试验。在MISTIE试验中，96例脑出血患者被随机分为了传统保守治疗组（n=42）和微创手术治疗组（n=54）。微创手术治疗的具体过程为：首先，立体定向置入一个用于人工血肿抽吸的鞘套，然后放置一根引流管，在术后的4天里可以通过引流管注入组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）。研究者报道称微创手术治疗组的血肿周围水肿明显减轻，同时在术后180天和365天的随访时间点有着更好的临床预后。他们在随访中还发现微创手术组患者的活动性和日常生活独立性方面提高得更明显，与此同时住院时间和康复治疗的花费也有下降。而且，临床结果改善的程度被认为直接和治疗末期残留的脑出血体积相关。残留出血量小于10ml的患者的临床结果是最好的。不幸的是，在MISTIE试验中只有少部分患者在治疗后达到这一残余血肿量水平。另外，一般都需要很多天的治疗才能使血肿量下降到小于10ml的水平[7]。在CLEAR IVH试验中，48例幕上脑出血破入脑室并行脑室外引流术的患者被随机分为注入生理盐水组和鞘内注射组织纤维蛋白溶酶原激活剂（IT-tPA）组。研究者发现IT-tPA可以增加脑室内出血清除的概率。而且，通过更为迅速和彻底的脑室内出血的清除，患者的神经功能也会得到快捷而完整的改善。然而，尽管IT-tPA组有明显改善的临床结果，但另一方面，26例患者中有6例（23%）出现了症状性再出血的并发症，其中有4例还经历了非计划的开颅手术。这种脑室内鞘注tPA出现症状性再出血的概率要高于MISTIE Ⅱ试验中脑实质内注入tPA的。并且，IT-tPA组中脑室内出血的清除平均需要10天左右的时间[8]。因此，这些既有的临床证据表明清除脑出血后的血液产物有助于避免继发性损伤并改善预后[9]。然而，目前的技术仍处在相对的萌芽阶段，并存在部分重大的缺陷。首先，这些血肿清除的微创手术方式通过运用经颅穿刺术和引流管引流技术，需要一定天数才能取得足量的血肿清除水平。最好的情况是尽可能有效而安全地清除血肿，进而避免因局部灌注不足或血液毒性所带来的继发性损伤[10]。其次，颅内植入引流管并进行导管内注药有潜在颅内感染的可能性，并且需要实时的人工监测，注药的过程需要在重症监护室内进行才合适。此外，进行tPA注药治疗的病人需要多次、连续的CT扫描以评估脑出血体积的减少程度，并明确再出血的情况。再者，溶栓药物的灌注过程，特别是脑室内灌注溶栓药物，其再出血的风险也是不低的，CLEAR IVH试验的结果对这点就有说明[11-12]。最近，有一些新的机械性手段被设计用于颅内血肿的微创清除手术。理论上讲，一项好的治疗手段应具备如下优势[13-14]。首先，有效的机械入路应可以使血肿体积迅速减小。如果血肿清除的有效性能得到保证，并且血肿清除的程度可以预测，那么就有理由相信这种设计的手段为脑出血这一深具挑战性疾病的治疗迈出了坚实而可靠的第一步。如果这项技术能在直视下进行，或是通过CT成像、超声等做出周期性动态监测，那就更有优势了。显而易见的，迅速地、足量地减小脑内血肿比数天时间里逐步缩小血肿量可以更大程度地减少累积的继发性损伤。其次，在一些单纯的机械性入路中，术后并不需要留置引流管，这就避免了感染以及置入引流管过程中不必要的出血[15-16]。再者，因为不需要通过留置引流管注入tPA等溶栓药物，那么继发性再出血的风险也就大大降低了[17]。术中CT引导下的经内镜脑出血清除术（ICES）包括立体定向置入一个内镜鞘管到血肿腔。随后，术者在预先设定的深度进行吸引和冲洗以清除血肿。内镜可以用于残余血肿量的评估，同时也可以直视下引导电凝进行止血操作[18]。在一项仅纳入6例脑出血数据的单中心研究中，术者可以做到清除80%的血肿量，其清除率的中位数为60%。在另一个小型单中心临床试验中，10例脑出血患者被随机分为ICES组和保守治疗组，在ICES组（n=6）中术者的血肿清除率平均为80%，而保守治疗组中有80%在24小时治疗后表现为血肿扩大。这项试验最终中止了，原因是术者意识到不同治疗方案的预后有明显差异[19-20]。Apollo系统是一项同时具备吸引和冲洗功能的外形小巧的管状器械（吸引和冲洗器械的直径分别为2.1mm和2.6mm）。Apollo系统的内部带有振动原件，当术者踩住脚踏，吸引管内的软化血肿的材料就会释放以维持抽吸血肿的过程。Apollo管通过与其生产商相匹配的神经内镜系统（Lotta, Karl Storz, Tuttlington, Germany）结合在一起使用，可以在直视下清除血肿[21]。这项技术与上文的ICES技术很像，都要在血肿腔置入一个管鞘，不同的是Apollo系统本身清除血肿的过程就是内镜下直视进行的[22]。在一项多中心的回顾性分析中，纳入了29例经Apollo系统治疗的脑出血患者，其平均的血肿清除率为54%，48%的病人手术治疗后残余血肿量低于10ml。与ICES技术治疗相比，绝大部分的经Apollo系统治疗的脑出血病例不需要留置血肿腔引流管[23]。尽管尚缺乏大样本的数据支持运用机械性手段可以有效改善微创血肿清除术的预后，但现存的数据足够吸引更多地研究者投入到更进一步发展这些机械性手段的探索中。结论脑出血是一种预后不佳的疾病，到目前为止，尚无手术治疗或保守治疗被证实可以改善脑出血的预后。在所有试验过的治疗策略中，最鼓舞人心的是可以有效减少血肿量的微创手术治疗，无论是通过溶解或是机械的形式。溶栓为主的引流管引流手术目前已进行了足量的随机临床试验。并且，单纯机械性清除血肿的方法研究正在进展中。当这些机械性手术方法中的一项稳定的技术手段建立后，应该同保守治疗组和溶栓为主的引流管引流组一起进行随机临床试验。无论哪种方法最终被证明是成功的，因为脑出血是一种明显加重社会负担和预后不佳的疾病，都需要研究者持之以恒地探索改善脑出血预后的治疗策略。

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论文作者:朱继勇

论文发表刊物:《中国医学人文》2019年10月10期

论文发表时间:2020/4/15

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