【摘要】 目的：探讨青年女性葡萄胎恶变的临床影响因素。方法：回顾分析南京医科大学附属妇产医院2007年1月—2016年1月间诊治的葡萄胎病例167例，20～40岁青年女性113例，研究临床因素与葡萄胎恶变的相关性，并追踪随访其再妊娠情况。结果：青年女性患者中，病理为完全性葡萄胎的恶变率18.68%，超声影像学为典型葡萄胎表现的恶变率为23.29%，清宫术前血HCG≥100000mIU/mL的葡萄胎患者恶变率为23.91%，与未合并临床因素的患者比较，葡萄胎恶变率高，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：完全性葡萄胎的病理组织学、典型性葡萄胎的超声表现、清宫术前血HCG≥100000mIU/mL是与青年女性葡萄胎恶变相关的危险因素。
【关键词】 青年女性；葡萄胎；侵蚀性葡萄胎；预测；临床因素
【中图分类号】R737.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）34-0060-02
葡萄胎是一种良性滋养细胞疾病，但有恶变倾向。当前医学对葡萄胎恶变的高危因素存在争议，也鲜少有研究不同年龄层次的恶变因素。2000年国际妇产科联盟（FIGO）推荐葡萄胎术后随访两年，但两年的避孕随访要求及葡萄胎恶变的侵向性仍给育龄妇女带来了很大的心理压力。探寻葡萄胎恶变的因素，可以对高危患者加强监测，对低危患者缩短随访期及避孕时间，尽早妊娠。本文对南京医科大学附属妇产医院2007年至2016年期间葡萄胎患者的临床资料进行回顾性分析，研究年轻育龄女性的临床恶变因素，并跟踪再妊娠情况。
1.资料与方法
1.1 资料来源
回顾性分析2007年1月—2016年1月期间南京医科大学附属妇产医院诊治的167葡萄胎患者临床资料，其中20～40岁青年女性113例，葡萄胎确诊均通过病理检查。对其定期随访HCG水平，降至正常后定期复查一年为治愈，术后HCG升高，进展为侵蚀性葡萄胎为恶变。
1.2 纳入标准
葡萄胎的确诊均有病理检查依据。侵蚀性葡萄胎的诊断参照2000年国际妇产科联合会（FIGO）妊娠滋养细胞肿瘤诊断标准：葡萄胎清宫术后每周检测1次血HCG水平，连续3周或3周以上血HCG至少4次成平台状态（上下波动10%以内），或连续2周或2周以上血HCG至少3次上升（＞10%）。所有病例临床资料完整，定期随访HCG水平一年。
1.3 排除标准
中途退出治疗、转院或随访失联者。葡萄胎残留、葡萄胎清宫术后预防性化疗者。清宫后三个月内再次妊娠者。
1.4 研究方法
采用回顾性调查研究，详细记录患者年龄、生育史、葡萄胎清宫术后病理组织学、超声影像学表现、清宫术前血HCG水平。
1.5 分析指标
结合完整病史及个人情况，分析年龄与葡萄胎恶变的关系，并调查青年女性（年龄20～40岁）葡萄胎患者的恶变与孕次、病理组织学、超声影像学、清宫前血HCG水平的关系。
1.6 统计学方法
采用SPSS19.0软件对数据进行统计分析，计数资料数据以百分率（%）形式表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 年龄对葡萄胎恶变的影响
167例患者中，年龄小于20岁的患者7例，2例恶变，恶变率28.57%，20至40岁女性113例，19例恶变，恶变率15.04%，年龄大于40岁女性47例，15例恶变，恶变率31.7%。年龄小于20岁及大于40岁的女性患者葡萄胎恶变率高。对20岁至40岁女性，再选取临床因素，研究其对葡萄胎恶变的影响。
2.2 生育史对葡萄胎恶变的影响
113例患者中，首次妊娠者21例，2例恶变，恶变率9.52%，生育1次患者84例，15例恶变，恶变率17.86%，生育2次以上者8例中2例恶变，恶变率25%。生育次数增多，葡萄胎恶变的风险升高。
2.3 病理组织学对葡萄胎恶变的影响
按葡萄胎清宫后送验的病理结果分为完全性葡萄胎组及部分性葡萄胎组，完全性葡萄胎患者91例，17例恶变（恶变率18.68%），部分性葡萄胎患者22例，2例恶变（恶变率9.09%），两者比较差异有统计学意义（P＜0.05），如表1，完全性葡萄胎的恶变几率大。
2.4 超声影像学与葡萄胎恶变的关系
葡萄胎典型的超声声像图：子宫较正常月份明显增大，宫腔内回声呈“落雪状”，其间可见形似“蜂窝状”数个液性无回声区，宫腔内因充满水肿绒毛而呈现为无血流信号的液性暗区。不典型葡萄胎声像图：宫腔内见不规则液性暗区，或宫腔内较大实质性强回声区，内见多个散在不规则小液性暗区[1]。113例患者中，典型葡萄胎影像学表现病例73例，恶变病例17例，恶变率23.29%，不典型表现病例30例，恶变2例，恶变率6.67%，典型葡萄胎影像学表现者恶变率明显增加，如表1，两者比较差异有统计学意义。
2.5 血HCG值与葡萄胎恶变的关系
测定清宫前血HCG值，≥100000mIU/mL患者46例，11例恶变（恶变率23.91%），血HCG＜100000mIU/mL患者67例，8例恶变（恶变率11.94%），两者比较差异有统计学差异（P＜0.05），血HCG≥100000mIU/mL的病例恶变率明显高于血HCG＜100000 mIU/mL。
表1 临床因素与葡萄胎恶变的关系
2.6 葡萄胎术后随访再妊娠情况
对于本研究中的葡萄胎患者术后跟踪随访再妊娠情况，至2017年3月，113例患者中，足月妊娠12例，最早于清宫术后九月再次妊娠，分娩足月儿未见异常。19例侵蚀性葡萄胎患者化疗停药后共稽留流产3例，葡萄胎1例，足月产3例，分娩胎儿未见异常。
3.讨论
3.1 葡萄胎恶变与年龄、孕次的关系
随着辅助检查技术的进步，葡萄胎的早期诊断率日渐提高，但葡萄胎的发病率也随妊娠例次的增加逐年升高。有研究表明，葡萄胎的发生有两极化趋势[2]，即年龄＜20岁女性及＞40岁女性发生率明显增加，与本文统计结果一致。考虑滋养细胞疾病与卵巢内分泌疾病有关，卵巢功能紊乱产生不健全卵子，孕卵存在缺损，异常或虽能着床，但胚胎部分没有足够的生活力，而滋养细胞有过盛的生长力，进而发展为滋养细胞肿瘤。随着国家二胎政策的放开，对于20岁至40岁之间的育龄妇女，有再妊娠意愿的群体随之增多，本文研究结果表明，首次妊娠葡萄胎恶变率最低，孕次两次及以上者恶变率明显增多。也有研究结果示：葡萄胎发病主要集中在妊娠前4次，孕次越多发生恶变的几率越大，恶变率以第3次、第4次最多，分别为20.25%、32%[3]。做好育龄妇女的避孕工作，减少意外妊娠率，可降低葡萄胎的发生率及恶变风险。
3.2 葡萄胎恶变与病理组织学的关系
从遗传学和染色体研究，目前一致认为完全性葡萄胎的染色体核型为二倍体，均来自父系，而部分性葡萄胎大多为三倍体，DNA来自双亲。在葡萄胎的发生发展过程中，基因组印记异常导致滋养层细胞中父源性基因过度表达，继而导致滋养层细胞异常增殖。父源性印记基因的转录会造成肿瘤抑制基因的沉默，增加了滋养细胞肿瘤及病灶转移的风险。完全性葡萄胎患者，DNA完全性父源性，恶变风险大。
3.3 葡萄胎恶变与血HCG值的关系
血HCG是妊娠期间胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白激素，是妊娠滋养细胞疾病的重要血清标志物。血HCG值高低直接反映了滋养细胞的活性。血HCG值高，滋养细胞增生活跃，因而其与葡萄胎恶变呈正相关。本研究结果显示，血HCG＜100000mIU/mL葡萄胎恶变率低，有学者统计分析，清宫前血HCG＜49000 mIU/mL的葡萄胎患者恶变的发生率接近零[4]。
3.4 葡萄胎恶变与超声影像学的表现
超声检查对于完全性葡萄胎的诊断是可靠和敏感的手段，特别对于血HCG值≥100000mIU/mL者，由于绒毛膜的绒毛显示弥漫性水肿膨胀和出血，超声影像学可产生特有的小囊状、落雪状、蜂窝状表现。超声联合血HCG值测定可以提高葡萄胎的确诊率，兼有两项辅助检查阳性者同时也是葡萄胎恶变的高危因素。同时从图像上能区别宫腔内大小不等的无回声区，若以1.0～2.0cm为主（大葡萄）预后好，若以0.5cm左右的无回声（小葡萄）为主的葡萄胎恶变率较高[5]。
3.5葡萄胎后再妊娠问题
既往的葡萄胎患者，强调术后随诊两年，至少避孕一年。有学者认为[6]，葡萄胎清宫后应每周监测HCG直至降至正常水平，正常后继续随诊血HCG，严格避孕6个月后可再次妊娠。根据文献报道，HCG正常后6个月内意外妊娠者也不需要终止妊娠。本研究随访可见，葡萄胎清宫术后九月再妊娠患者足月产而未见异常。而对于GTN患者，因化疗药物的毒害作用及对卵巢功能的影响，治疗后卵巢功能需时间恢复。全美盈、向阳等对100例GTN化疗后患者月经情况进行分析，除25例因复发或耐药行子宫切除术外，其余患者中48%于化疗过程中月经恢复，49%于化疗结束3个月后月经恢复，3%于化疗结束后4～6月间恢复月经。GTN患者化疗停药后一年再妊娠较安全，其足月产儿较正常妊娠无差异。
综上所述，对于20至40岁年轻育龄女性，合并完全性葡萄胎的病理结果、清宫术前血HCG≥100000mIU/mL、超声影像学见典型葡萄胎表现的患者，其恶变风险高，应加强监测及随访。对于无高危临床影响因素的患者，可缩短避孕随访期，葡萄胎术后6月即可再次妊娠。
【参考文献】
[1]高喜梅.经阴道超声联合血清HCG测定对稽留流产和葡萄胎的早期诊断价值[D].山西医科大学，2016.
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[3]李红霞，刘伯峰，王延明.葡萄胎恶变临床相关因素的研究[J].中国妇幼保健，2014，29（20）：3229-3231.
[4] Woifberg AJ,Berkowitz RS,Goldstein DP,et al. Postevacuation hCG levels and risk of gestational trophoblastic neoplasia in women with complete molar pregnancy[J].Obstet Gynecol, 2005,106(3):548-552.
[5]石一复.葡萄胎、绒毛膜癌及相关疾病[M].人民军医出版社，2006:63.
[6]向阳，赵峻.妊娠滋养细胞疾病的诊治进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2017，33（1）：14-18.
论文作者:朱烨,苏亦平（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年11月第34期
论文发表时间:2018/1/6
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