陶丹
云南省昆明市儿童医院眼科 云南昆明
随着世界人口的增加，人口老龄化和城市化加剧，糖尿病的患病率呈逐年上升趋势。糖尿病患者主要的眼部并发症是糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR），同时糖尿病视网膜病变也是致盲的主要眼病之一。目前，我国已逾1亿糖尿病患者[1]，其中超过2／3者将患糖尿病视网膜病变。目前公认的引起糖尿病视网膜病变的学说有：非酶性糖基化作用、醛糖还原酶途径、炎性因子表达增加、视网膜生长因子异常产生、蛋白激酶C激活、视网膜毛细血管血流改变等，整个病理过程涉及细胞因子、信号转导代谢酶、炎症及离子通道等一系列相关基因的异常变化[2]。现将糖基化终末产物及其受体在糖尿病视网膜病变中的作用机制综述如下。
糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs) 最早是由法国化学家Amille Maillard提出，是糖的醛基和蛋白质的氨基经过复杂的非酶糖基化反应（Maillard反应）生成的一类不可逆的异源大分子物质，具有引起蛋白质交联和产生荧光的特性[3]。正常人体生理状态下，体内亦有AGEs生成，但该反应进行的非常缓慢，通常只发生在某些转换率很低的蛋白质如基质蛋白等，故各种胶原结构中的AGEs水平随年龄的增长而缓慢增加。但当生成过多(如糖尿病、衰老)或排出障碍(如肾病)等情况下，AGEs的堆积会产生一系列病理改变。多项研究证实，高糖可诱导机体许多蛋白如血红蛋白、低密度脂蛋白、白蛋白、神经蛋白、晶状体蛋白等形成AGEs，AGEs与血糖的浓度和时间成比例关系，持续的高血糖循环条件下AGEs浓度显著增加[4-5]。
AGEs的发病机制主要通过以下2个途径：1）非受体途径：通过对蛋白质、脂质等基质分子间的过度交联以及基质与基质、基质与细胞之间相互连接的断裂，直接影响血管壁和基底膜结构的完整性，造成组织和细胞的损害。2）受体途径：AGEs通过与糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)结合，激活下游细胞内信号传导途径，如核转录因子(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、p38/促分裂素原活化蛋白激酶(p38/MARK)等，导致多种细胞因子的合成与释放，促进血管病变的发生，最终导致组织器官的损害[6-8]。NF-κB及其下游细胞因子的激活在糖尿病大血管及微血管并发症的发展中起重要的作用。
细胞表面存在多种AGE受体，目前已知的AGE受体包括RAGE、巨噬细胞清道夫受体I型和Ⅱ型、寡糖转移酶-48、半乳糖结合蛋白-3等。其中对RAGE的研究是目前最多且最为深入。RAGE最早在1992年报导，且在过去的20年里，它被认为在糖尿病、败血症、炎症和肿瘤发展中发挥着重要作用。RAGE最初是从牛肺血清中提取出来的，属免疫球蛋白超家族的细胞表面分子，在许多细胞表面都能表达，如平滑肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞等。RAGE作为一种多配体受体，不同配体与RAGE结合后激活不同的信号转导途径引起相应的生物学效应，AGEs是目前研究较深入的配体。
AGE与RAGE结合后，启动一系列连锁反应，引起血管内皮细胞损伤，内皮细胞凋亡、脱落，低密度脂蛋白沉积于损伤部位，导致微血管玻璃样变；在大血管中血管平滑肌细胞增生，动脉粥样硬化斑块形成，血栓形成，促进糖尿病大血管和微血管病变的发生发展[9]。研究表明，高血糖状态下可刺激多种配体的产生进而激活细胞信号传导，引起炎症反应、血栓因子和活性氧的激活，增强RAGE介导的氧化应激反应。RAGE的激活可以活化前炎症转化因子NF-κB，后者可以促进一系列炎症因子的转录[10]。
根据是否有新生血管的发生将糖尿病视网膜病变分为非增殖性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy, NDR)和增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy, PDR)。研究表明，非增殖糖尿病视网膜病变的发生率为38％，病理改变主要表现为视网膜微血管周细胞的消失。AGEs-RAGE系统在DR的发生发展过程中发挥着重要的作用:（一）促进毛细血管内皮细胞及视网膜周细胞凋亡：周细胞丢失和无内皮细胞的毛细血管形成是DR早期可观察到的病理改变之一。细胞凋亡参与这些病理改变的发生，同时视网膜周细胞和内皮细胞早期凋亡的频率是预测视网膜病变发展的一项较好指标。在糖尿病发病早期，视网膜周细胞中即有AGE的沉积[11]。在DR进展过程中，AGEs与RAGE相互作用可通过诱导活性氧簇(ROS)的产生、激活NF-κB和caspas-3[12],增加毛细血管细胞内的硝化应激反应[13]等途径而促进视网膜毛细血管内皮细胞及视网膜周细胞凋亡。(二)促进VEGF的分泌：1）增加微血管内皮细胞的通透性，支持新生血管和基质细胞的内向生长，促进新生血管的形成。2）通过旁分泌作用促进内皮细胞增生、迁移，诱导新生血管形成。3）激活蛋白激酶C(protein kinese C，PKC)，使紧密连接处的闭锁蛋白磷酸化，改变视网膜微血管的渗透性，造成血-视网膜屏障的破坏，引起视网膜渗出、出血及黄斑水肿等[14-15]。4)诱导视网膜内皮型一氧化氮合酶和细胞间黏附分子-1(intercellaradhesionmolecule-1，ICAM-1)的表达，导致视网膜血管系统白细胞的淤滞，释放多种活性物质破坏血管壁，激活血小板，引起血流缓慢和血栓形成，破坏血-视网膜屏障，引起视网膜局部缺血加重和新生血管形成[16]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆高血糖状态下，AGE通过激活炎症因子NF-κB，诱导黏附分子及多种细胞因子的表达，促进新生血管的形成。当AGE与RAGE结合后，两者的相互作用促进了VEGF基因表达水平上调，促VEGF分泌的作用更强，促进视网膜血管通透性增加、视网膜内皮细胞增生和诱导视网膜新生血管的形成[17]。（三)促进白细胞黏附、聚集及活化：白细胞黏附、聚集于视网膜微血管内皮细胞是糖尿病视网膜病变发生发展的中心环节。ICAM-1导致视网膜白细胞聚集是引起血-视网膜屏障破坏的重要因素[18]。体外实验证实在炎性反应中AGEs作为致病因子，通过增强ICAM-1的表达，使白细胞大量黏附在视网膜毛细血管内皮组织，导致其运动停滞，引起视网膜毛细血管闭塞，毛细血管无灌注和血管渗漏，并导致内皮细胞功能失调，加快内皮细胞死亡。
综上所述，糖尿病视网膜病变的发生发展是一个复杂的病理过程，持续升高的血糖可使视网膜血管内皮细胞AGEs的生成增多，并通过与其受体RAGE的相互作用，导致多种细胞因子（如NF-κB）的合成与释放增多，加速了糖尿病视网膜病变的发生和发展。
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论文作者:陶丹
论文发表刊物:《医师在线》2016年3月第5期
论文发表时间:2016/6/16
标签：视网膜论文; 细胞论文; 内皮论文; 糖尿病论文; 血管论文; 受体论文; 毛细血管论文; 《医师在线》2016年3月第5期论文;