王盟1 （通讯作者 ）国伟1 刘卫2 张长钢2
（1济宁市第一人民医院 山东济宁 272011；2解放军第88医院 山东泰安 271000）
【摘要】目的 考察钩藤总生物碱缓释滴丸的制备工艺。方法 正交试验法优选钩藤总生物碱缓释滴丸成型的最佳工艺条件。 结果 以药物与基质的比例为1：2，硬脂酸与PEG6000的比例为1：4，料温为70℃，滴速为45滴/min为最佳工艺条件。结论 优选的滴丸制备方法简便，工艺可行。
【关键词】钩藤总生物碱 缓释滴丸 正交实验
【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）39-0082-02
Preparation of sustained-release dropping pills of Rhynchophylla total alkaloids
WANG Meng，ZHANG Chang-gang，GUO Wei LIU Wei (First People，s Hospital Of Jining，Jining，272011；No. 88 Hospital of PLA，Taian 271000)
【Abstract】Objective:To study the Preparation of sustained-release dropping pills of Rhynchophylla total alkaloids。Methods: Orthogonal design was applied to optimize the formula of sustained-release dropping pills of Rhynchophylla total alkaloids。Results: The best condition was as follows: the proportion of drug- matrix 1:2, the proportion of stearic acid -PEG6000 1:4,temperature:70℃, dripping speed:45d/min. Conclusion: The Preparation of sustained-release dropping pills of Rhynchophylla total alkaloids are convenient,feasible.
【Key words】Rhynchophylla total alkaloids sustained-release dropping pills Orthogonal design
钩藤为植物茜草科钩藤的带钩茎枝，著名平肝息风代表方“天麻钩藤饮”的君药就是钩藤。钩藤总生物碱为钩藤的主要有效成分，具有有明显降压作用，对由高血压引起的头晕、失眠、心悸、耳鸣和肢体麻木等均有较好的疗效[1]。由于钩藤总生物碱在水中不溶，本实验将钩藤总生物碱制成缓释滴丸，能够在控制药物释放的同时增加药物溶解度，稳定血药浓度，提高药物的生物利用度。
1.仪器与材料
1.1仪器 滴丸制备装置，自制。
1.2材料 PEG6000，天津科密欧化工有限公司；硬脂酸，常州佳业化工有限公司。
2.方法与结果
2.1基质的选择
缓释滴丸的基质主要由速释作用的水溶性基质、缓释作用的水不溶性基质构成。聚乙二醇类聚合物 (PEG)为常用水溶性基质，可用于释放水溶性及油溶性药物，是目前较为理想的一类水溶性基质[2]；硬脂酸为一种内源性的长链饱和脂肪酸，是一种常用的药物骨架材料[3]。根据预试验，PEG6000和硬脂酸能够满足制剂的要求，为此选择PEG6000和硬脂酸为钩藤总碱缓释滴丸的基质。
2.2冷凝液的选择
滴丸剂常用的冷却剂有液体石蜡、植物油、甲基硅油等。通过预试验，以液体石蜡为冷凝剂即能满足滴丸滴制的要求。
2.3影响滴丸成型因素考察
2.3.1药物与基质的比例
据文献报道[4]，滴丸的药物与基质的比例一般为1：1-1：10，一般情况下，含药量越高，成型及生物利用度越差，含药量过低则会加大服用量，故选择药物与基质的比例在1：2-1：4范围内进行试验。
2.3.2滴丸的制备方式
固定滴距(约为5cm)、滴速（每分钟30～60滴）、药物与基质的比例1：2，滴制温度70℃条件，分别用熔融法和溶剂-熔融法制备滴丸，结果见表1。
表1 制备方法对滴丸的影响
加料方式 药物：基质 滴制温度(℃) 圆整度 一次加入 1：2 70±2 表面粗糙 多次加入 1：2 70±2 表面光滑
熔融法制备的滴丸表面光滑，硬度适中；而溶剂-熔融法制备的滴丸硬度偏软，达不到制备的要求，所以选择熔融法制备滴丸。
2.3.3药物加入基质的方式
固定滴距（约为5cm）、滴速（每分钟30～60滴）、药物与基质的比例1：2，滴制温度70℃条件，将药物一次加入熔融的基质中混合和药物分次加入熔融的基质比较，实验结果见表2。药物一次性加入后，由于药物量较多，混合均匀较困难，滴丸外表常为粗糙面，且成型性不好；当将药物分次加入熔融的基质中，能充分搅匀，滴丸的光滑圆整率也较高。
表2 加料方式对滴丸光滑圆整率的影响
加料方式药物：基质滴制温度(℃)圆整度
一次加入1：270±2表面粗糙
多次加入1：270±2表面光滑
2.3.4硬脂酸与PEG6000比例
硬脂酸是一种缓释骨架材料，其用量越大药物溶出越慢，反之用量越小药物溶出越快；PEG6000是滴丸中的速释材料，用量越大药物溶出越快，用量越小药物溶出越慢[3]。通过多次预实验选择硬脂酸与PEG6000比例在1：2—1：5的范围内进行滴制实验。
2.3.5滴制速度的选择
一般情况下，滴速过快，易使滴丸相互粘连，硬度及圆整度均较差；滴速过慢，圆整度好，成型效果好，但容易增加丸重差异，且又不符合实际生产需要，应尽可能在不影响成型效果的情况下提高滴速，结合预试验滴速在30d/min-60 d/min之间选择。
2.3.6滴距的选择
滴距主要影响到滴丸的圆整度，滴距过小，液滴来不及收缩，丸形不圆整；滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而产生小丸，通过预试验发现，在一定范围内，滴距对滴丸成型的影响不大，因此，试验时选择滴距为5cm即可。
2.3.7料温的选择
料温过低，易出现拖尾，圆整度差；料温过高，可能发生局部焦糊现象，而且料温过高易使滴丸表面褶皱严重，圆整度降低。经预实验确定料温范围为65-75℃。
2.4正交试验法优选滴丸成型工艺
2.4.1因素水平表的设计
通过以上实验，选定药物与基质的比例(A) 、硬脂酸与PEG6000比例(B) 、料温(C)、滴速(D) 4个主要因素，每个因素选取3个水平。采用正交实验法L9 (34)，以滴丸硬度、圆整度、拖尾、粘连、药物累积释放度为指标对滴丸成型工艺进行优选，以确定最佳成型工艺[5]，因素水平表见表3。
表3 滴丸成型工艺因素水平表
水平 因素 A B C(℃） D(d/min） 1 1:2 1:2 65 30 2 1:3 1:4 70 45 3 1:4 1:5 75 60 2.4.2实验方法
将硬脂酸与PEG6000按比例混合后在水浴上加热熔融，按处方量分次加入钩藤总碱细粉，搅拌混匀，保温下倒入滴丸机中，滴入液体石蜡冷凝剂中，冷却，固化成丸，取出，擦干，即得。
2.4.3正交试验结果
2.4.3.1滴丸累积释放度评分方法
参照中国药典2005版一部附录X IXD缓控释制剂指导原则的规定，采用综合评分法，考察以下三个时间点的累积释放度作为评价指标：1h的累积释放度（Q1），以30%为标准；4h的累积释放度（Q4），以60%为标准；10h的累积释放度（Q10），以80%为标准。各点的评分为：第1h的评分为|Q1-30|；第4h的评分为| Q6-60|；第10h的评分为| Q10-80|；综合评分为：K=|Q1-30|+| Q6-60|+| Q10-80|，K值越小，说明释放度与所定的标准越接近，即处方越合理[6]。累积释放度结果见表4。
表4 滴丸累积释放度结果
试验号 释放度测定结果 1h 4h 10h 1 21.5 50.3 70.6 2 33.7 62.6 84.9 3 38.4 69.3 87.3 4 21.6 53.8 73.3 5 24.6 55.3 73.3 6 44.3 68.1 88.5 7 19.9 50.3 69.6 8 40.6 70.4 90.3 9 39.8 72.5 89.4
2.4.3.2滴丸外观质量的评分方法
外观质量采用5分制评分，主要考察硬度、圆整度、拖尾的性状，将各考察指标由好到差，分别记为1、2、3、4、5分，将各项指标相加做为滴丸的外观质量[7]。
采用L9 (34)正交试验表进行实验，按照以上两种评分方法得出的累积释放度和外观质量的分数作为评价指标，按系数0.5、0.5加权评分法综合评分。正交试验见表5，方差分析见表6。选择R值最小的D项作为误差的近似估计，由极差分析和方差分析结果可知，影响滴丸成型工艺的因素依次为B＞A＞C＞D，其中B因素有显著性意义。最佳组合为A1B2C2D2，即药物与基质的比例为1：2；硬脂酸与PEG6000的比例为1：4；料温为70℃；滴速为45滴/min。
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表5 正交试验结果
试验号 因素 K值 外观质量 综合得分 A B C D 硬度 圆整 拖尾 得分 1 1 1 1 1 27.6 4 3 5 12 19.8 2 1 2 2 2 11.2 2.5 1 2 5.5 8.35 3 1 3 3 3 25.0 2 3 2 7 16.0 4 2 1 2 3 21.3 4.5 5 3.5 13 17.15 5 2 2 3 1 16.8 2.5 2.5 4 11 12.9 6 2 3 1 2 30.9 3.5 3 4 10.5 20.7 7 3 1 3 1 30.4 4.5 2.5 3 10.0 20.2 8 3 2 1 3 31.3 3 3 2 8 19.65 9 3 3 2 1 30.7 2.5 3 3.5 9.0 19.85 K1 44.15 57.15 60.15 52.55 K2 50.75 40.90 45.35 49.25 K3 59.70 56.55 49.10 52.80 R 15.55 16.25 14.80 3.55
表6 正交试验方差分析表
来源 离差平方和 自由度 方差 F值 显著性 A 40.61 2 20.30 15.52 P＞0.05 B 56.59 2 28.30 21.62 P＜0.05 C 39.47 2 19.73 15.08 P＞0.05 D（误差） 2.62 2 1.309 1
2.4.4验证实验
按照优选出的工艺条件,重复制备3批钩藤总生物碱缓释滴丸, 所得滴丸外观质量和丸重差异符合《中国药典》2005年版一部附录IK滴丸剂项下质量要求；滴丸的释放度符合中国药典2005版一部附录XIXD缓控释制剂指导原则。
3.讨论
钩藤总生物碱为水难溶性药物，制成滴丸剂后呈一种固体分散体的状态，药物可以以分子状态高度分散在载体基质中，增加了药物的分散度，使其溶解度和溶出速率大大增加，加快了药物的吸收，提高了药物的生物利用度。
滴丸成型工艺研究一般以圆整度、外观、色泽、硬度等作为评价指标，但是它们是一种非量化的主观判断，难以全面客观的反映滴丸的内在质量，本实验以滴丸的外观质量和累积释放度为综合指标，通过正交实验对滴丸的成型工艺进行优化筛选，收到了良好的效果。
参考文献
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论文作者:王盟1 （通讯作者 ）国伟1,刘卫2,张长钢2
论文发表刊物:《中外健康文摘》2013年第39期供稿
论文发表时间:2014-4-9
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