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摘 要：不可逆性电穿孔（IRE）是透过极其短但强力的电场使得细胞膜上产生永久纳米孔的一种组织消融技术，这种技术利用脉冲电场在细胞膜上形成不可逆的纳米孔，从而导致肿瘤细胞死亡，这是一种独特的具有自己特色的非热效应失活机制。
本文在此基础上研究了微妙脉冲不可逆电穿孔的治疗区域，设置微秒脉冲脉宽100微秒、幅值0~3kV、重复频率1Hz，建立一个半径为6mm的肿瘤细胞，针半径1mm，二者电极间距1~8mm的模型，进而来建立并分析不可逆电穿孔治疗肿瘤组织的基本原理。
通过改变二者电极间距，以及方波脉冲幅值大小，利用模型模拟装置对模拟结果进行分析，在最佳参数下，通过微秒脉冲不可逆电穿孔，得到肿瘤的有限元模型。其在给定肿瘤细胞半径为6mm的情况下，确定了最优解为两电极间距5.36mm，方波脉冲幅值1736V，治疗面积113.12mm2，与肿瘤细胞面积113.04mm2相比，面积相差0.08mm2，误差率0.071%。
关键词：肿瘤治疗，不可逆性电穿孔，微秒脉冲，最优化
1 设计说明
1.1设计概述
本次设计基于静电场分布理论和常用的双针电极结构，使用COMSOL研究了不可逆电穿孔的最佳电场参数，针间距和针插入深度。首先通过电场模拟计算寻求肿瘤治疗中不可逆电穿孔参数的最佳组合，以实现肿瘤细胞的完全杀伤和对周围正常组织的最小损伤[1]。
通过调整二针电极之间的距离（最大为8mm）和方波脉冲的幅值（最大为3kV），使不可逆电穿孔的治疗范围全面涵盖肿瘤细胞，而涵盖正常组织的面积尽可能的小，通过不断的调试，最终得到最优方案。建立肿瘤细胞的简单二维模型以模拟生物组织细胞和肿瘤细胞的电导率和相对介电常数。其次建立了针电极和组织的有限模型，基本原理是应用脉冲电场不可逆地治疗癌细胞，不可逆的电穿孔完全发生在治疗区域的肿瘤组织中，并且尽可能不在治疗区域外的正常组织中发生不可逆的电穿孔[2]，尽量将治疗的副作用降到最低。
1.2原理分析
原理涉及到不可逆电穿孔治疗技术，它对于肿瘤的治疗表现出了很大的优势。在一定剂量（场强为 Kv/cm级、脉宽为 100μs级）的脉冲电场作用下，当细胞膜两侧所承受的跨膜电压超过其绝缘强度时，膜上将会出现一些被称为“微孔”的暂时性亲水性通道。此时细胞膜的渗透性将大大增强，并且导电性也将急剧增加。这就是微秒脉冲电场所诱导的电穿孔效应[3]。
在施加电场的电模型中，电池将根据电场强度和脉冲频率经历相应的物理变化。当细胞膜两侧的跨膜电压超过其绝缘强度时细胞将会被击穿，膜上将会出现一些暂时性亲水性通道，此时细胞的绝缘性大大降低，同时细胞膜的选择透过性被破坏，细胞外溶液与细胞内基质含有的大量离子融合，此时肿瘤细胞的导电率大大增加，在细胞组织的电场中，通过肿瘤模型的模拟，查阅资料文献得知肿瘤细胞的导电率和相对介电常数，从而计算出细胞两侧绝缘强度能承受最大场强幅值，通过使细胞膜的完整性丧失并将直接导致细胞死亡，这种现象称为不可逆电穿孔[4]。
通过在靶组织上施加一系列短持续时间和高振幅电脉冲并在其内形成高强度电场来实现不可逆的电穿孔，这改变了细胞膜的渗透性，这就是不可逆电穿孔的实现方式。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆当电场强度足够大时，细胞膜的结构不可逆地被破坏，破坏细胞的生理平衡，导致细胞死亡，从而达到组织消融的目的。
1.3方案论证及可行性分析
不可逆电穿孔是一种非热组织消融技术。与现有的研究结果相比，不可逆电穿孔已广泛应用于动物组织消融、血管成形术和食品灭菌等领域。此外，不可逆的电穿孔也用于癌细胞的消融，提供了治疗癌症的方法。
根据恶性肿瘤的类型、部位、尺寸、电导率等特性，确定能够杀死全部肿瘤细胞，同时尽可能减少对健康细胞损伤的外加脉冲电场。由于生物组织在外加脉冲电场中的不可逆电穿孔效应是多因素依赖的，且生物组织的几何结构复杂，目前相关研究多采用数值方法进行仿真模拟以确定治疗方案[5]。
1.4总体设计
通过多物理场耦合仿真软件COMSOL建立二针电极结构的肿瘤二维有限元模型，半径为10mm的圆代表正常组织，肿瘤组织用一个半径为6-8mm的圆形表示，二针电极分别用两个半径为1mm的圆形表示，正常组织边界设置为电绝缘，肿瘤边界连续，正常组织和肿瘤组织的电导率近似相同，二针电极的材料添加为铜，根据实际情况设置相应的参数。设置一个正电极一个负电极，模型中上边正电极施加方波脉冲，下边负电极设置接地为 0 电位。
不可逆电穿孔治疗参数最优化是现目前最需要解决的问题，不可逆电穿孔治疗所要优化的参数包括电压幅度，电极阵列和针深度等。当微小脉冲电场的强度达到或超过一定值时，将发生不可逆的电穿孔，这将导致细胞坏死，而微秒脉冲电场强度低于阈值时，细胞可以自行恢复。
1.5测试结果与分析
此次仿真设置了参数化扫描，能够一次性求出多组解，通过绘制许多组解，可以查看到仿真具体情况，首先通过肉眼对比其静电场覆盖肿瘤细胞区域面积，来确定针间距的具体范围和幅值的具体范围，这里我们选取的针间距扫描精度为1mm，幅值精度为100V，定义针间距扫描范围是1~8mm，幅值0~3Kv,得到240组解，通过绘制功能比较其面积区域得到以下仿真图：首先将针间距设为定量，幅值设置为变量，针间距1mm为增加单位，幅值100V作为增加单位，通过对比图形得到了针间距为5mm、6mm情况下幅值发生变化时得到的图形最优。通过误差面积绝对值可以得到，当能够完全覆盖肿瘤细胞面积，且伤害正常组织面积最小时，得到的最优解为针间距5.36mm，脉冲幅值1736V，治疗区域面积113.12mm2，误差面积绝对值0.08mm2，误差率0.071%。
随着二针电极结构针间距的增加，发生不可逆电穿孔效应的周围正常组织面积随之增大，即不可逆电穿孔对机体造成的副作用增大；随着电势的增加，发生不可逆电穿孔效应的周围正常组织面积也随之增大，即不可逆电穿孔对机体造成的副作用增大；通过不断的调整针间距和电势的大小，计算面积，最终得出结论。我们已知肿瘤的半径为6mm，算出它的面积大约为113.04mm2，从上面的仿真计算及对比分析可得：最优参数方案取电势幅值为1736V，针间距为5.36mm。在此参数下，能够保证杀死全部的肿瘤细胞，并且能最大程度地保全正常细胞，算出其误差值仅为0.071%，是最优的治疗参数。
2 设计总结
通过仿真软件COMSOL，本次设计以静电场分布理论为基础通过建立微秒脉冲治疗肿瘤的有限元模型，设定了有界正组织常细胞为10mm边长的圆形，肿瘤细胞是半径为6mm的圆，通过一系列的仿真计算对比细胞覆盖面积以及准确性，仿真计算不可逆电穿孔阈值电场覆盖范围，对肿瘤细胞大小定了几个值分别5.5mm，6.0mm，6.5mm，为得到覆盖肿瘤细胞面积最大且尽可能小的伤害正常组织，模型绘制后我们看到了场强的有色分布。
最后用MATLAB进行了准确性验证，通过对其积分面积与肿瘤细胞面积的差值最小求解，得到了最优化参数，脉冲电压1736v，针间距5.36mm，得到了最接近电厂治疗区域为113.12mm2，对比细胞面积113.04mm2，治疗误差为0.071%。
3 参考文献
[1]李成祥. 不可逆电穿孔治疗肿瘤的作用机理及临床应用关键技术的研究[D].重庆大学,2011.
[2]郭飞,胡向东,唐贤伦,陈功贵.基于有限元法的不可逆电穿孔电极设置仿真研究[J].教育教学论坛,2017(09):96-97.
[3]姚陈果.新型复合脉冲不可逆电穿孔治疗肿瘤关键技术及临床应用研究进展[J].高电压技术,2018,44(01):248-263.
[4]李成祥. 不可逆电穿孔治疗肿瘤的作用机理及临床应用关键技术的研究[D].重庆大学,2011.
[5]陈雪,吕毅,任冯刚,吴荣谦.不可逆电穿孔治疗恶性肿瘤的数值模拟[J].中国医疗设备,2017,32(10):110-117.
论文作者:杨森元,董江林,张亚鹏,钱小东
论文发表刊物:《中国电业》2019年第09期
论文发表时间:2019/9/5
标签：肿瘤论文; 细胞论文; 脉冲论文; 电场论文; 电极论文; 间距论文; 组织论文; 《中国电业》2019年第09期论文;