（广西贺州市人民医院内分泌科 广西 贺州 542899）
【摘要】糖尿病在全球范围内，尤其是发展中国家，其发病率呈现逐年增加的趋势。利用诸如格列本脲等传统药物进行治疗后，患者容易出现体质量增加以及血糖偏低等情况，依从性也相对较差。同时随着治疗的持续性进行，胰岛β细胞功能可能呈现进行性下降，从而导致药物降糖效果的降低。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可通过对肾脏葡萄糖重吸收的抑制作用，促使葡萄糖经由尿液正常排出的进行，进而降低患者的血糖水平。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂也对血压以及体质量的降低具有一定功效，其造成低血糖的情况较为罕见，泌尿生殖道感染是其应用后可能出现的主要不良反应类型。作为一类降糖机制以非胰岛素依赖型为特点的药物类型，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不失为2型糖尿病治疗的新途径之一。
【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；2型糖尿病；进展
【中图分类号】R589.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）22-0006-02
糖尿病(DM)作为一类主要表现为糖代谢紊乱的疾病种类，其主要受到遗传以及环境等多重因素的共同影响[1]。伴随着社会的发展与进步，人们的生活方式发生了较大程度的改变，而糖尿病的发病率也呈现逐渐增加的趋势，其中以发展中国家为甚[2]。据不完全统计，全球范围内糖尿病患者人数已超过3亿[1,3]。我国糖尿病发病率较高，患者总数已经超过世界糖尿病患者35%[3]。因此采用有效的方式对糖尿病进行预防以及诊治具有重要的临床价值。目前临床常用的口服药物虽然具有一定的效用，然而患者长期服用后，容易出现低血糖以及体重增加等情况，患者对于长期治疗的依从性也欠佳，同时胰岛β细胞功能会随着服药时间的增加出现进行性降低，从而导致降糖效果受到不良影响[4]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是一类新型的非胰岛素依赖型口服降糖药物，同时其主要作用机制也是与胰岛β细胞呈现独立关系[4]。本研究主要对钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病的治疗研究进展进行综合性阐述。
1.钠-葡萄糖协同转运蛋白的主要作用以及与糖尿病存在的联系
在机体葡萄糖水平平衡的维持过程中，肾脏发挥着举足轻重的作用。健康的成年人其每日经由肾脏肾小球组织滤过的葡萄糖总量约为150g，上述葡萄糖在近曲小管处进行重吸收的量接近100%，而后进入人体的血液循环[5]。在葡萄糖经细胞膜转运至细胞内的过程中，通常需要葡萄糖转运蛋白(GLUTs))以及钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)等类型的转运蛋白的协助。其中，SGLTs主要通过主动转运的途径促使葡萄糖向上皮细胞转运，而GLUTs)则通过介导自主扩散的方式促使葡萄糖进一步向血液的转运[6]。相关文献报道指出，参与葡萄糖转运的SGLTs转运蛋白类型主要有SGLT1-SGLT6等六种。其中，SGLT1在D-半乳糖以及D-葡萄糖的转运中具有重要作用，其主要在小肠内改善和促进葡萄糖的重吸收程度，同时对于肾脏近曲小管处少量葡萄糖的吸收亦具有重要价值。SGLT2主要在肾脏近曲小管处促进大部分的葡萄糖重吸收[5,6]。由此可知两者对于小肠内葡萄糖正常的转运具有一定的调节能力。
当机体血糖转运系统阈值为180mg/dL，当超过此值后，系统达到饱和，接着则可能出现糖尿等情况[7]。在健康机体系统中，此阈值基本保持稳定，而对于2型糖尿病(T2DM)患者，则可能由于肾小管重吸收能力的异常变化，或者SGLT1与SGLT2水平的异常增加，导致阈值出现一定程度的增加[8]。相关研究报道指出，通过对部分T2DM患者的尿液进行抽检发现，其肾小管细胞内GLUT2以及SGLT2的含量均高于健康对照组。而对于FRG(家族性糖尿综合征)，该病属于基因突变导致的遗传性疾病，其主要为SGLT2基因异常突变，从而导致患者出现糖尿情况[7,8]。有调查研究表明，FRG患者虽然存在较为明显的糖尿情况，但其出现低血糖的概率较低，也不存在其他类型的低血容量情况[9]。由此可知，在对于T2DM的临床诊治过程中，将SGLT2抑制剂作为靶点，具有一定的研究价值。而将SGLT1抑制剂作为靶点的方式，则有待商榷。SGLT1抑制剂在得到应用之后，其可能造成胃肠道中糖类物质正常穿过肠壁受到一定程度的影响，从而导致患者出现葡萄糖-半乳糖消化不良的不良情况，甚至发生渗透性腹泻等后果相对严重的反应[7]。
2.SGLT2抑制剂对于DM治疗的价值
在SGLT抑制剂类目中，根皮甙为最早发现的品种，在对大鼠进行测试实验的过程中发现，其在降血糖以及降低胰岛细胞损伤方面具有较为明显的作用，同时还对胰岛β细胞的正常功能具有良好的保护以及改善效用[8]。然而根皮甙对于SGLT1以及SGLT2均具备阻断的作用，因此其不能在人类中予以应用，但其对于高效抑制剂的发掘具有一定的参考价值。随着科学技术的不断发展与进步，SGLT2抑制剂的科研成果也日益显现并得以应用，目前国内外已获得欧美不同机构获批的SGLT2抑制剂品种有达格列净与卡格列净以及恩格列净等[1,9]。
2.1 降糖功能
在常见SGLT2抑制剂品种中，达格列净具有高选择性。临床试验研究表明，不管是单独应用达格列净亦或是联用其他药物或激素对T2DM患者进行治疗，患者的FPG(空腹血糖)水平得到较高程度的降低，同时在长期持续性的治疗过程中，降糖效果相对稳定[10]。临床研究发现，在T2DM双盲试验中，患者应用达格列净以及缓释二甲双胍进行治疗后均获得较好的效果，其中在HbA1c(糖化血红蛋白)水平降低方面的效用基本持平，但达格列净在对于FPG水平调控方面的效果优于缓释二甲双胍[5]。卡格列净方面，临床Ⅲ期测试发现，该药物单独应用或者与其他药物联合施用，对于FPG的降低效果均较好。在单独应用卡格列净对T2DM患者进行治疗的研究中，患者餐后血糖参数得到较好的改善，此种情况的出现可能与该药物可对SGLT1受体产生短期内的抑制作用，从而使得机体对于葡萄糖的吸收发生一定程度的延迟，同时在对SGLT2产生抑制作用后，改善和提高尿糖情况[2,8]。部分研究报道指出，在对T2DM患者使用二甲双胍进行治疗却未能较好控制血糖后，分别予以卡格列净和安慰剂以及西格列汀进行治疗，结果发现应用卡格列净治疗的患者其HbA1c水平降低情况优于其他患者，且在长期的治疗过程中效果较为稳定。同时，若T2DM患者采用两种药物联合治疗后仍存在血糖状况不佳时，合理施用卡格列净予以及时治疗，仍然可以使患者获得较好的疗效[3,6]。恩格列净是一类目前在临床实践中应用相对较少的抑制剂种类，现有相关报道结果表明此药物在单独施用后，患者血糖水平以及HbA1c水平的控制情况较使用安慰剂的患者更佳[5,10]。综上所述，在对T2DM患者进行临床诊治的过程中，SGLT2抑制剂不同种类的药物在单独施用以及与其他药物联合施用的方案中，均存在较好的治疗效果。
2.2 调节体质量
SGLT2抑制剂对于患者体质量具有一定的调节作用。相关研究报道指出，在应用达格列净联合二甲双胍以及达格列净联合胰岛素对T2DM患者进行长达2年的治疗后，患者的体质量得到了明显的降低[4,9]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆由此可知，SGLT2抑制剂发挥的渗透性利尿功效，可能使得患者机体热量和体脂等出现一定程度的有益性损耗，从而达到调节体质量的作用。通过利用双能量X线吸收仪对使用二甲双胍与安慰剂联合治疗方案以及口服达格列净治疗方案患者分别进行测试后发现，两者的体脂均有一定程度的改变，其中利用达格列净进行治疗的患者体脂降低明显。而进一步对磁共振成像结果进行分析发现，内脏以及皮下脂肪均得到降低，其中以内脏脂肪为甚[2,7]。由此可知，SGLT2抑制剂对于腹型肥胖的T2DM患者的治疗带来了福音。
2.3 控制血压
有荟萃分析试验结果指出，在对T2DM患者进行治疗的过程中，SGLT2抑制剂对于收缩压以及舒张压存在一定程度的降低作用[6,8]。上述结果与国外部分研究学者报道的结果一致[2,7]。由此可知，SGLT2 抑制剂可能对于血压具有一定的控制能力，其能力的发挥与患者体质量降低以及渗透利尿效用等情况可能存在一定的关系，但不能忽视的是其控制血压的机制目前仍待进一步研究与探讨。
3.SGLT2抑制剂可能存在的不良反应
3.1 低血糖
任何具有降糖功效的药物使用之后，均存在导致患者出现低血糖的情况[1]。虽然目前在单独应用SGLT2抑制剂种类的药物对患者进行治疗的过程中，出现低血糖情况相对少见，且低血糖发生率显著低于接受其他口服降糖类药物。但是仍然不能忽视的是，在SGLT2抑制剂类的药物与其他降糖类药物联合对T2DM治疗的方案中，有一定比例的患者存在降糖情况升高，从而出现低血糖症状[5,9]。由此可知，在利用SGLT2抑制剂与其他药物联合施治的过程中，需要注意结合患者病情特点调节激素的应用剂量，降低和避免低血糖情况的发生。
3.2 肾功能不全
管-球反馈机制对于机体血糖含量的调节具有重要的意义。T2DM疾病患者由于存在SGLT2转运蛋白异常增加的情况，从而使得机体对于葡萄糖以及钠离子的重吸收程度提高，因此导致部分区域NaCl含量减少，单个肾单位的肾小球滤过率出现异常增加，伴随出球与入球小动脉的舒张与收缩，肾小球出现了高灌注的情况，从而导致滤过率进一步提高，最终导致糖尿病肾病的发生[1,9]。SGLT2抑制剂有助于降低肾脏炎症标志物表达水平以及肾小球肥大等不良情况的发生率。当患者存在肾损伤时，其机体内肾小球滤过率则会出现一定程度的降低，因此SGLT2抑制剂功效也会有所下降[2,10]。相关研究报道指出，与利用安慰剂进行治疗的T2DM患者相比，当患者的肾小球滤过率范围为30～50mL/min时，使用卡格列净可较好的降低HbA1c水平；当肾小球滤过率范围范围为30～50mL/min时，利用恩格列净对于HbA1c水平有较好的改善效果。同时在长期的随访过程中发现，肾小球滤过率在治疗初期即会出现下降的情况，但是会随着时间的延长逐渐恢复至基线，利用达格列净治疗的患者其尿白蛋白/肌酐存在下降的趋势[7,9]。上述研究结果表明，SGLT2抑制剂可能通过调节管-球反馈机制从而达到保护肾脏的作用。但是若患者存在肾功能不全的情况时，对于SGLT2抑制剂的使用需要严格遵守相关规定。在达格列净方面，FDA对于其应用的相关规定为，患者肾小球滤过率需超过60mL/min，若低于45mL/min则禁止使用，若为两者之间则应用剂量需调整为100mg[2]。EMA对其应用的相关规定是肾小球滤过率低于60mL/min的患者禁止使用，若用药后滤过率范围改变为45mL/min～60mL/min，则需要调整药物剂量为100mg[4]。而在恩格列净的应用方面，EMA规定若患者肾小球滤过率低于60mL/min禁止应用此药，若用药后滤过为45mL/min～60mL/min，则需要调整药物剂量为100mg，若低于45mL/min则停止使用[9]。
3.3 恶性肿瘤
关于SGLT2抑制剂与恶性肿瘤之间的相互关系，目前仍然未能阐明。然而有研究报道指出，在应用达格列净以及安慰剂对DM患者进行对比性治疗的研究过程中，有少数患者在治疗2年内被诊断出患有膀胱癌，其中应用达格列净治疗的患者检出例数高于使用安慰剂治疗的患者。通过进一步对实验研究对象基本资料与临床症状进行对比分析发现，应用达格列净治疗后检出膀胱癌的患者中，有部分患者参与研究前存在血尿的情况，表明其可能在参与研究前既已患病。同时上述患者中有部分女性检出乳腺癌，通过对乳腺癌发病率的统计分析发现，健康人群中女性患者发生乳腺癌的概率相对较低，但T2DM疾病患者的发病率显著增加。而乳腺癌检出是在后续为期1年的进一步随机分析研究中发现，因而达格列净诱发肿瘤不能确定[5,7]。结合上述相关研究报道，FDA方才批准达格列净的临床应用。通过上述安全分析研究报道表明，SGLT2抑制剂诱发恶性肿瘤与常规药物间的差异并不显著。但药物上市并在临床得以应用后，其是否可能与恶性肿瘤存在关系仍需长期监测。
3.4 感染
DM患者由于存在免疫功能发生紊乱以及糖尿的情况，因此极易出现泌尿以及生殖系统感染[4]。SGLT2抑制剂在机体发挥效用后，通过调节葡萄糖的转运状况，进而通过促进尿糖的方式改善血糖情况。然而当此作用机制在肾脏系统发挥效用的过程中，也极大程度的提高了患者出现泌尿以及生殖系统感染的危险[7,8]。有研究报道指出，T2DM患者在利用达格列净进行治疗后，其治疗初始阶段在女性患者中发生泌尿以及生殖系统感染的概率相对较高，程度一般为轻或中度。但在上述情况发生后，利用抗感染治疗方案予以及时处理后，改善效果较好，因此T2DM患者对于治疗的依从性与配合度相对较好[2,10]。
综上所述，在应用SGLT2抑制剂对T2DM进行治疗后，患者的血糖与体质量以及血压均可得到一定程度的改善，而药物应用后也可能存在造成低血糖和诱发泌尿生殖道感染的情况。同时在临床的实践以及应用的过程中，肾功能不全糖尿病患者应用SGLT2抑制剂是否安全以及SGLT2抑制剂是否与肿瘤发生存在关系等方面，也需要进一步的深入探究。
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论文作者:黎涛
论文发表刊物:《医药前沿》2018年8月第22期
论文发表时间:2018/8/27
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